162451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetű, észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot tartalmazó 6alfa, 16alfa-dimetilpregn-4-én-20-onok előállítására

162451 3 képletű észterképző vagy éterképző reagenssel — ahol II jelentése a fent megadott — vagy a (III) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy valamely, a 20-helyzetű keto-csoport funkcionális származékát tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szolvolízissel a megfelelő 20-keto-vegyületté alakítunk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek 3-helvzetében feltüntetett hullámos vonal azt jelenti, hogy a kapcsolódó szubsztituensek %- vagy /^-helyzetű lehet. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyultak azok, amelyeknek 3-helyzetű észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportja /^-konfigurációjú. Az R alkanoil-csoport előnyösen legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó, helyettesített vagy helyettesítetlen karbonsavakból levezethető csoportot jelent. Az észteresítő karbonsavak közül igen előnyösek az 1—8 szénatomot tartalmazó zsírsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav-izomerek, például n-valeriánsav vagy trimetilecetsav, kapronsav-izomerek, például n-kapronsav, terc.-butilecetsav vagy dietil-ecetsav, önántsav, kaprilsav, halogénkarbonsavak, például klórecetsav és 2-klór-propionsav vagy a monoetilszénsav. Különösen előnyösek azok az észter-származékok, amelyek vízben való oldhatóságot biztosító csoportot, például karboxil-csoportot tartalmaznak, e vegyületekből ugyanis vizes oldatokat is előállíthatunk. Ezek a vegyületek a dikarbonsavak, például oxálsav, borostyánkősav, maleinsav, glutársav, dimetilglutársav, pimelinsav észterszármazékai. RO-továbbá jelenthet éteresített hidroxil-csopor,„tot. Az éteresített hidroxil-csoport előnyösen 1—5 szénatomos alkoxi-, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek.-butoxivagy terc.-butoxi-csoport, továbbá amiloxi-, izoamiloxi-csoport, vagy ciklapentilcsoport. A (III) általános képletű észterképző, illetve éterképző reagensekben, illetve reakcióképes származékaikban a fentieknek megfelelően R acil-csoportot vagy éter-maradékot jelent; karbonsavgyököt, vagy alkil- vagy ciklo-alkil-csoportot képvisel. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket, illetve reakcióképes származékaikat az éterképzéssel és észterképzéssel általában foglalkozó irodalomban ismertetett körülmények között, rendszerint —100 és +150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióidő 1 perc és kb. 14 nap között változik. A (II) általános képletű hidroxiszteroidokat és előállításukat a szakirodalom (1.: 157 142 sz. magyar szabadalmi leírás) ismerteti. A (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű észterszármazékait például az alábbiakban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek szabad hidroxil-csoportjait az irodalomban ismertetett módszerekkel észteresíthetjük. Észterképző szerként pl. (III) általános képletű savakat alkalmazhatunk — a képletben R acil-csoportot, előnyösen legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó karbonsavgyököt, jelent —, de felhasználhatjuk e savak halogenidjeit — előnyösen az R-Cl általános képletű savklorido-4 kat és az R-Br általános képletű savbromidokat — és R2

Ü általános képletű anhidridjeiket is. A (II) általános képletű hidroxiszteroidokat katalizátorok, pl. kénsav, sósav, foszforsav, aromás szulfon-5 savak, így p-toluolszulfonsav, vagy savas ioncserélő gyanták jelenlétében, vagy katalizátor nélkül, előnyösen 10 °C és a megfelelő sav forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a megfelelő savakkal. A savakat általában fölöslegben alkalmaz-10 zuk. Az észterképzési reakció egyensúlyának kedvezőbbé tétele érdekében előnyösen vízmegkötőszerek, pl. molekulasziták, vagy vízmentes nehézfémszulfátok, így réz-, vas-, nikkel-, kobalt- vagy cinkszulfát jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. Az észterkép-15 zés során felszabaduló vizet azeotrop desztillációval is eltávolíthatjuk, ebben az esetben oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, pl. benzolt vagy toluolt, vagy klórozott szénhidrogéneket, pl. kloroformot vagy 1,2-diklóretánt alkalmazunk. 20 Az észteresítést igen enyhe körülmények között hajtjuk végre, ha a reakcióban képződő vizet kémiailag megkötjük. Vízmegkötőszerként előnyösen moláris mennyiségű karbodimid-vegyületeket, pl. N,N'-diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk kö-25 zömbös oldószerek, pl. éter, dioxán, benzol vagy etilénglikoldimetiléter és előnyösen bázisok, pl. piridin jelenlétében. A szakirodalomban ismertetett módszerekhez hasonlóan eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános 30 képletű hidroxiszteroidokat vagy alkálifémalkoholátjaikat az észteresítő savak halogenidjeivel vagy anhidridjeivel reagáltatjuk. A reakciót adott esetben savmegkötőszer, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid, nátrium- vagy káliumkarbonát, szerves 35 bázisok, pl. piridin, kollidin vagy trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként közömbös szerves anyagokat, pl. étert, tetrahidrofuránt vagy benzolt alkalmazhatunk, az oldószer szerepét azonban a felhasznált savhalogenid vagy savanhidrid, ill. a 40 bázis is betöltheti. A reakciót előnyösen 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 20—100 °C-on hajtjuk végre. A reakció rendszerint 0,5—24 óra alatt véget ér. A hangyasavésztereket ecetsav-hangyasav-vegyesanhidriddel állítjuk elő. Egy előnyös 45 el járás változat szerint a (II) általános képletű hidroxiszteroidokat piridines oldatban reagáltatjuk a megfelelő savhalogenidekkel ill. -anhidridekkel. Az (I) általános képletű karbonsav-észter-származékokat R helyén acil-csoportot tar-50 talmazó vegyületeket — úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű hidroxiszteroidokat a megfelelő karbonsavak észtereivel reagáltatjuk. Karbonsavészterként előnyösen rövidszénláncú alkilésztereket alkalmazunk, és a reakciót az irodalom-55 ban ismertetett átészterezési folyamatok körülményei között hajtjuk végre. Előnyösen bázikus katalizátorok, pl. nátriummetilát vagy -etilát, vagy kálium-terc.-butilát jelenlétében dolgozunk, és az egyensúly beállása után az egyensúlyi elegy egyik 60 komponensét desztillációval eltávolítjuk. így pl. 6a, 16a-dimetil-4-pregnen-3ß-ol-20-on és vajsav-metilészter reakciójával, a metanol ledesztillálása közben 3ß-butiriloxi-6a, 16<x-dimetil-4-pregnén-20--on-t állíthatunk elő. 65 Az észter-származékokat a (II) általános képletű 2