162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására
162440 17 18 a vizes fázist elválasztjuk, éterrel extraháljuk és fagyasztva szárítjuk. A szilárd terméket metanol és aceton elegyéből kristályosítjuk. 135 — 142 °C-on bomlás közben olvadó 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav-dihidrátot kapunk. Term.: 93%. 49. példa. 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav 16,7 g 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsavas benzil-észter-hidrokloridot állandó keverés és jéghűtés közben 550 ml etilacetátban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 14,3 g nátriumhidrogénkarbonát 400 ml vízzel készített oldatát adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 350 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 150 ml metanolban oldjuk, és a terméket 11,4 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 1 atmoszféra hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig (kb. 15 perc) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml metanol és 190 ml aceton elegyéből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, 2x 10 ml acetonnal mossuk és vákuumexszikkátorban szárítjuk. 156 °C-on bomlás közben olvadó 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]penicillánsavat kapunk, («)$ = +285 (c = 1, 0,1 n sósavoldatban). Term.: 44%. 50. példa. 6-(N,N-dimetilforrnamidino)-penicillánsavas acetoximetil-észter-hidroklorid 5,1 g 6-aminopenicillánsavas acetoximetil-észter-p-toluolszulfonátból az 1. példában leírt módon felszabadítjuk a bázist és 30 ml száraz kloroformban oldjuk. Az oldathoz 2,8 ml száraz trietilamint adunk, és —40 °C-ra hűtjük. Az elegyhez ezután keverés közben, lassú ütemben, —20 DC-on 1,3 g klórdimetilforminiumklorid 15 ml száraz kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3/4 óra alatt 0 C-ra hagyjuk melegedni. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 200 ml éterrel eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez 1,0 ml 8 n száraz izopropanolos sósavoldatot adunk 0 C-on, keverés közben. Amorf terméket kapunk. A kapott 6-(N,N-dirnetilformamidino)-penicillánsavas acetoximetil-észter-hidroklorid 10 vegyes %-os deuterokioroformban felvett NMR-spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: >C(2)(CH3 )2 —OCOCH3 —N(CH3 )2 3 H s 1,54 3 H s 1,74 3 H s 2,13 6H széles s 3,43 51. példa. 6-(N-etil-N-/?-etoxietil-formamidino)-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter 5 A) lépés: N-etil-N-/?-etoxietil-formamidin A megfelelő amin és klorál reakciójával N-etil-N-/f-etiloxietil-formamidint állítunk elő, f. p.: 102-104 °C/ 11 Hgmm. 10 B) lépés: Klór-(etil-/*-etoxietil)-formaminiumklorid 5,8 g N-etil-N-/^etoxietil-formamidin 60 ml száraz éterrel készített oldatához 0 °C-on, keverés közben, lassú ütemben 3,4 ml oxalilklorid 20 ml száraz éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 15 majd az étert dekantálással elkülönítjük az olajos terméktől, és az olajos maradékot éterrel kétszer eldörzsöljük. A kapott klór-(etil-/?-etoxietil)-formiminiumkloridot exszikkátorban tároljuk. 20 C) lépés: 6-(N-etíl-N-/?-etoxietil-formamidino)-penicillánsavas pivaloiloximetil-észter 6,6 g 6-aminopenicillánsavas pivaloiloximetil-észter és 7 ml trietilamin 30 ml száraz kloroformmal készített oldatába keverés közben, —30 és —40 C közötti hő-25 mérsékleten 5 g, a fenti módon előállított nyers amidklorid 30 ml száraz kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3/4 óra alatt 0 C-ra melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 400 ml éterrel kezeljük. Az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot 30 kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 350 ml híg sósavoldatban (pH rj 3) oldjuk, az oldatot Dicalite szűrési segédanyag (diatómaföld) jelenlétében szűrjük, és a szűrletet nátriumhidrogénkarbonáttal pH /v 7,5 értékre lúgosítjuk. Az elegyet éterrel extrahál-35 juk, az éteres oldatot szárítjuk, és az étert vákuumban lepároljuk. Nem kristályosítható, olajos maradékot kapunk. Term.: 55%. A kapott 6-(N-etil-N-/í-etoxietil-formamidino)-penicil-40 lánsavas pivaloiloximetil-észter 10 vegyes %-os deuterokloroformban felvett NMR spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: 45 50 >J—CH2 —CH 3 3 H t 1,13 (J =6,5) -OCH2CH3 3 H t 1.17 (J = 6,5) -C(CH3 ) 3 9H s 1,20 -^(2>(CH3h 3 H s . 1,49 3 H s 1,65 —CH2 —N—CH2— -t—OCH2 6H m 3,1-3,7 —C(3iH I I N —C(51 H+C (6 ,H I I OCH2O >N—CH = NH 2H 2 H 1 H 4,58 5,65 ABq 5,83 (J = 5,5) széles sáv 8,13 A fenti és a következő példákban a kémiai eltolódások értékeit trimetilszilán belső standardhoz (0 ppm) viszonyítva milliomod rész értékekben, rt'-egységekben adjuk meg. A J kapcsolási állandó értékét cps egységben adjuk meg. Term • 76%. 55 60 65 —C,3,H 1 H s I 1 —C( 6,H 1 H dd I I —C(5,H 1 H d I —OCH20 2 H ABq >N—CH = N— 1 H d + átfedő sávok 4,38 5,04 (J = 4,0; J=l) 5,47 (J = 4,0) 5,75 (J = 5,5) 5,88 (J = 5,5) 7,60 (J = 1) 9
