162428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiramicinszráamzékok előállítására

SZABADALMI j 162428 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS á) Bejelentés napja: 1971. VII. 9. (KI-648) Nemzetközi osztályozás: C07d 21/00 C07d 99/04 C 07 c 109/16 C 07 c 109/14 1HT Japán elsőbbsége: 1970. VII. 9. (59484/70) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1974. XII. 31. v. •' ;; Feltalálók: FUJIMOTO Yasuo vegyész, Kanagawa-ken NAKANO Kinichi vegyész, Tokió Japán Tulajdonos: Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha cég, Tokió, Japán Eljárás spiramicin-származékok előállítására í A találmány tárgya eljárás új spiramicin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással új spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékokat, és azok sóit állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított új spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékok a következők: 5 spiramicin-izonikotinsav-hidrazid-hidrazon, spiramicin-oxalildihidrazid-dihidrazon és spiramicin-szemikarbazon. Három különböző típusú spiramicin ismeretes, amelyeket a szakirodalomban (Japán 68. 16748, J. Med. Chem. 10 9 (6) 932—4 [1966]) „spiramicin I", „spiramicin II" és „spiramicin III" jelöléssel különböztetnek meg egymástól. A leírásban és az igénypontokban a „spiramicin" megjelölést ennél tágabb értelemben használjuk, vagyis e megjelölésen nemcsak a felsorolt három spiramicin-tipust, 15 hanem a spiramicin észter-származékait, így a mono- és di-acetil-spiramicint is értjük. Ezeket a vegyületeket az I, II és III általános képlettel szemléltetjük, ahol Rí hidrogénatomot, acetil- vagy propionilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot, R3 hidrogénatomot 20 vagy acetilcsoportot jelent. Az Rí szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó vegyületet spiramicin I, az Rí szubsztituensként acetilcsoportot tartalmazó vegyületet spiramicin II, az Rí szubsztituensként propionilcsoportot tartalmazó vegyületet pedig spiramicin III névvel jelöljük. 25 A spiramicin ismert makrolid antibiotikum, amely gyógyászati hatóanyagként alkalmazható a humán- és állatgyógyászatban, felhasználható a növényvédelem területén, és egyéb gyógyászati hatóanyagok előállítására is alkalmazható. A szűkebb értelemben vett spiramicin — azaz 30 a spiramicin I, spiramicin II és spiramicin III — hátrányos tulajdonsága, hogy vízben rosszul oldódik, és viszonylag kis stabilitása miatt szintézisek kiindulási anyagaként nem mindig alkalmazható. A szakirodalomban már ismertetésre került a spiramicin szemitiokarbaziddal képezett hidrazon-származéka. (Journal of Medicinal Chemistry, 9. kötet, 932., 934. lap, 1966.) A találmány szerinti eljárással új spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékokat állítunk elő úgy, hogy a spiramicin makrolid-gyürűjének aldehidcsoportját megfelelő hidrazidokkal reagáltatjuk. Az így kapott új spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékok lényegesen stabilabbak, mint a spiramicin I, spiramicin II, illetve spiramicin III. A spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékok 1 — 10 szénatomos szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. Az utóbbi vegyületek vízben igen jól oldódnak. Azt tapasztaltuk, hogy a spiramicin-hidrazid-hidrazonszármazékok és sóik fizikai és kémiai tulajdonságai sok tekintetben azonosak a spiramicin I, spiramicin II, illetve spiramicin III megfelelő sajátságaival, ennek megfelelően a szintézisekben előnyösen helyettesíthetik az utóbbi vegyületeket. A spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékok további előnyös tulajdonsága, hogy jelentős védőhatást fejtenek ki. Az új spiramicin-hidrazid-hidrazon-származékokat, illetve azok savaddíciós sóit a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy spiramicint vagy savaddíciós sóját oldószer jelenlétében izonikotinsavhidraziddal, oxalildi-162428