162412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítására
9 L-N-acetil-3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-alanin. (+)- a-metil-benzilamint szűrjük. Az L-N-acetil-3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-alanint a sóból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon felszabadítjuk és ismert módon L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná alakítjuk. Ezt pl. oly módon végezhetjük el, hogy 3 g vörös foszfor, 7 ml tömény hidrogénjodid és 7 ml ecetsavanhidrid elegyével 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és ismert módon izoláljuk. 8. példa 2 g DL-N-benzoil-3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-alanin és 0,39 g (+)-a-metil-benzilamin 20 ml forró acetonnal képezett elegyét a kívánt L-só néhány kristályával beoltjuk és szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kiváló L-N-benzoil-3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-alanin. ( + )-a-metil-benzilamint szűrjük és acetonnal mossuk. A sót (2 g) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon hidrolizáljuk és a kapott L-N-benzoil-3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-alanint ismert módon vörös foszfor, tömény hidrogénjodid és ecetsavanhidrid elegyével történő melegítéssel, majd semlegesítéssel L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná alakítjuk. 9. példa 3 g DL-N-formil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin és 0,72 g (+)-a-metil-benzilamin 25 ml forrásban levő acetonnal képezett elegyét a kívánt L-só néhány kristályával beoltjuk és szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kiváló L-N-formil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin. (+ )-a-metil-benzilamint szűrjük és acetonnal mossuk. A sót az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon megbontjuk és a kapott L-N-formil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanint — ugyancsak az 1. példa szerint — 48%-os hidrogénbromiddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná alakítjuk. 10. példa Az 1. példa 1. bekezdése szerint kapott anyalúgokat ismert módon feldolgozva a jelenlevő vegyületeket szabad savvá alakítjuk. A kapott elegyet [melyben a D-antipód, azaz D-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin-[a]^5 = = —20° (c = 1, metanolban) — feldúsul] 3 ml ecetsavanhidriddel és 50 ml nátriumacetáttal kezeljük. Az elegyet 80 °C-on átlátszó oldat képződéséig melegítjük, majd ^ a forró oldatot 15 ml vízzel elegyítjük. A pH-t tömény sósavval 2-re állítjuk be és a kapott elegyet lehűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük. Az ily módon kapott racém N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin-monohidrát olvadáspontja 104-106 °C; [a]25 = 0° (c=l, metanolban). Kitermelés: 85%. 11. példa 3,375 g DL-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alaninból és 1,54 g (—)-a-metil-benzilaminból 50 ml acetonban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon D-N-ace-10 til-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin. (—)-a-metil-benzilamint állítunk elő. A termék aceton-metanol elegyből való átkristályosítás után 181 — 182 °C-on olvad. Kitermelés: 5 1,4 g; [ajfó = -57° (c = 1, metanolban). A fenti rezolválási eljárás anyalúgját bepároljuk és a kapott sót az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon megbontjuk, majd az 1. példa szerint 48%-os hidrogénbromiddal kezeljük. A kapott L-3-(3,4-dihidroxi-10 -fenil)-alanin az 1. példa szerint előállított termékkel azonos. A 2—9. példánál kapott kitermelések az 1. példa megfelelő lépéseinél közölt adatoknak felelnek meg. 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű racemátot (mely képletben R1 és R 2 jelentése külön-külön 20 hidroxil-csoport, 1—7 szénatomos alkoxi-csoport, 1 — 7 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy együtt 1—7 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képeznek és R3 jelentése benzoil-csoport vagy 1 —7 szénatomos alkanoil-csoport) valamely (II) általános képletű optikailag aktív vegyület-25 tel történő reagaltatással (mely képletben R4 jelentése fenil-csoportés Rs jelentése 1 — 4 szénatomos alkil-csoport) diasztereomer sókká alakítunk, a sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, az L-antipód sóját savval vagy bázissal történő kezeléssel az (I) általános képletű vegyü-30 let L-antipódjává hidrolizáljuk, az L-antipódban az R3 védőcsoportot eltávolítjuk és — amennyiben R1 és R 2 hidroxil-csoporttól eltérő jelentésű — az R1 és R 2 csoportokathidrolízissel hidroxil-csoporttá alakítjuk, és adott esetben az eljárásnál képződő D-antipódot racemizáljuk 35 és a racemátot az eljárásba visszavezetjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű racemátot alkalmazunk, melyben R1 és R 2 jelentése hidroxilvagy 1—7 szénatomos alkoxi-csoport vagy együtt 1—7 40 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képeznek és R3 jelentése 1 — 7 szénatomos alkanoil-csoport vagy benzoil-csoport, mimellett amennyiben R1 és R 2 közül az egyik hidroxilcsoport, úgy a másik 1 — 7 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel. 45 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű racemátot alkalmazunk, melyben R1 és R 2 jelentése hidroxilvagy metoxi-csoport és R3 jelentése acetil- vagy benzoilcsoport. 50 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű racemátként DL-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanint alkalmazunk. 5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás fogana-55 tosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű racemátként DL-N-benzoil-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-alanint alkalmazunk. 6. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű 60 racemátként DL-N-acetil-3-(3,4metiléndioxi-fenil)-alanint alkalmazunk. 7. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű racemátként DL-N-benzoil-3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-65 -alanint alkalmazunk. 5
