162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 53 54 Elemzés C29

H

26

N

2

04S képletre (M = 530,7): Számított: C = 65,6%, H = 4,9%, N = 5,3%, S = = 12,1%. Talált: C = 65,2%, H = 5,0%, N = 5,2%, S = 11,9%. 22. példa Difenilmetil-3-(2,2,2-triklóretoxikarbonil-vinil)-7/í-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát 435 mg (1,86 mmól) 2,2,2-triklóretilglioxilát-monohidrát 25 ml száraz metilénkloriddal készített szuszpenziójához keverés közben, 23 C-on, 10 perc alatt 765 mg (1 mmól) difenilmetil-3-(trifenilfoszforanilidén-metil)-7/í-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot adunk. Az elegyet 45 percig keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet 2 x 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid-oldattal alaposan mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 1,07 g olajos maradékot 0,05 — 0,2 mm szemcseméretű Kieselgel-en kromatografáljuk, eluálószerként 1.0 :1 arányú benzol: etilacetát elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfiásan azonos frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 325 mg (47%) amorf, fehér difenilmetil-3-(2,2,2-triklóretoxikarbonil-vinil)-7/?-(2--tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 70 - 81 °C (bomlás), (a): - 72,2° (kloroform), /max

: 313 nm 0:9300), ;.Í„H: 237 nm (,; 14900), vmax

(CHBr

3

): 3415 (NH), 1789 (/Maktám), 1728 (COOR) és 1682 és 1510 (CONH) cm -'. A termék deuterokloroformban felvett NMR spektrum alapján 10—15% transz-izomert és 85 — 90% cisz-izomert tartalmaz. Az NMR spektrumban a következő r-értékennél jelennek meg sávok: cisz-izomer: 3,50 (NH, d, J 9 Hz), 4,08 és kb. 2,60 (CH = CH, két d, JAB 12 Hz), 4,09 (C7-H, dd, J 5 és 9 Hz), 4,93 (C

6

-H, d, J 5 Hz), 5,33 (CH2CCI3, s), 6,16 (CftCONH, s) és 6,29 és 6,61 (C2-CH2, AB-q, J 18 Hz); transz-izomer: 3,88 és 1,96 (CH=CH, kétd, J 16 Hz). Elemzés C31H25CI3N2O6S képletre (M = 692,0): Számított: C = 53,8%, H = 3,6%, N = 4,05%, S = = 9,3%, Cl = 15,4%. Talált: C = 53,4%, H = 3,6%, N = 3,8%, S = 9,1%, Cl = 15,25%. RF: 0,54 (Merck GF254+266 lemezen, eluálószer: 5:1 arányú benzol:etilacetát elegy). 23. példa Difenilmetil-7/i-(2-tienilacetamido)-3-(3-hidroxi-prop-1 -enil)-cef-3-em-4-karboxilát 300 mg (5 mmól) glikolaldehid 30 ml száraz kloroformmal készített szuszpenziójához keverés közben 383 mg (0,5 mmól) difenilmetil-3-(trifenilfoszforanilidén-metil)-7/>K2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 25 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 2 x 25 ml vízzel és 25 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 393 mg olajos, habos maradékot 0,05 — 0,2 mm szemcseméretű Kieselgel-en kromatografáljuk, eluálószerként 2:1 arányú benzol: etilacetát elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfiásan azonos frakciókat (RF: 0,45, Merck GF254+366 lemez, eluálószer: 1:1 arányú benzol:etilacetát elegy) egyesítjük és bepároljuk. 63 mg (23%) fehér, szilárd difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3-(3-hidroxi-prop-l-enil)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 69-75 "C (bomlás), («)D: -10,7 (kloroform), /max

: 290 nm

(r. 9300), /.;„„: 235 nm (e 13 700), 5 iw(CHBr3

): 3630 (OH), 3416 (NH), 1784 (/Maktám), 1722 (COOR) és 1682 és 1510 cm-1

(CONH). A termék NMR spektrum alapján főtömegében cisz-izomerből áll. r(CDCl3): 3,32 (NH. d, J 9 Hz). 3^86 (-C//=CHCH

2

OH, d, J 12 Hz), 4,20 (C7-H, dd, J 5 és 9 Hz), 4,38 10 ( = CWCH2

OH, komplex m), 5,02 (C

6

-H, d, J 5 Hz), 5,90 és 6,20 (két m, -CH2OH), 6.19 (C//2

CONH, s) és 6,79 (C2

-CH

2

, AB-q, J

AB

18 Hz). Elemzés C2

,H

26

N

2

O

5

S

2

0,5 H

2

C) képletre (M = 555,7): Számított :C = 62,7%, H = 4,9%, N = 5,0%, S = 11,5%. 15 Talált: C = 62,55%, H = 4,85%, N = 5.8%, S = 11,4%. 24. példa (a) DL-2-Amino-2-(2-naftil(-ecetsav 10 g (44,5 mmól) 5-(2-naftil)-hidantoil 50 ml 10%-os 20 nátriumhidroxid-oldattal készített oldatát 18 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, a szűrletet hígítjuk és tömény sósavoldattal pH = 5,0 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és 2 liter 5 n sósavoldathoz adjuk. Az old-25 hatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 40%-os nátriumhidroxid-oldattal pH = 5,0 értékre lúgosítjuk. Az elegyből állás közben 3,92 g lemezes DL-2-amino-2-(2-naftil)-ecetsav válik ki, o. p.: 238 — 240 C, /.max(foszfátpuffer, pH = 6,0) 225 nm (<; 51 700). 276 nm (/; 3520) és 268 nm 30 0:3420). (b) DL-2-terc.butoxikarbonilamino-2-(2-naftil)-ecetsav 7,93 g (75 mmól) nátriumkarbonát 25 ml vízzel készített oldatában 5,06 g (25,2 mmól) DL-2-amino-2-(2-naftil)-35 -ecetsavat szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 12,6 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot, majd 36 ml terc.butanolt adunk. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, majd a képződött átlátszó oldathoz részletekben, 3 óra alatt 12,1 g (50,4 mmól) terc.butil-p-nitrofenil-karbonátot 40 adunk. A beadagolás után az elegyet még egy órán át melegítjük, majd a terc.butanolt vákuumban lepároljuk, és a kapott sárga szilárd terméket leszűrjük. A szűrletre izopropilétert rétegezünk, majd tömény sósavoldattal pH = 5,0 értékre savanyítjuk. A két réteget elválasztjuk, 45 és a vizes réteget izopropiléterrel újból extraháljuk. Az izopropiléteres oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor extraháljuk, a vizes oldatokat egyesítjük, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 50 vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot benzinnel (forrásponttartomány: 40 — 60 C) eldörzsöljük. 4,04 g rózsaszínű, kristályos DL-2-terc-butoxikarbonilamino-2-(2-naftil)-ecetsavat kapunk, o. p.: 55 149 C (bomlás). ;.max

(etanol): 226 nm

(1: 69 500), 268 nm 0 4720) és 275 nm 0 5100). (c) terc.Butil-7/í-[DL-2-terc.butoxikarbonilamino-2-(2-naftil)-acetamido]-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 1,14 g (2,5 mmól) terc.butil-7/Mimino-3-vinil-cef-3-em-60 -4-karboxilát-hidrogén-p-toluolszulfonát metilénkloridos szuszpenziójához 206 mg (1 ekvivalens) nátriumhidrogénkarbohát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet a szerves fázis kitisztulásáig rázzuk. A vizes fázist 20 ml metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos ol-65 datokat egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az 27