162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
162408 39 (27 mmol) 40%-os formaldehid-oldatot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és 30 perc alatt 230 ml (23 ekvivalens) 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 13 ml 2 n vizes sósavoldat és 150 mi víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2 x 100 ml 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 3x150 ml vízzel és 2x200 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 3 ml etilacetátban oldjuk, az oldathoz 10 ml benzolt adunk, és a csapadékot kiszűrjük. 64 mg (12%) fehér, szilárd anyagot kapunk. A termék — hiteles mintával végzett összehasonlításalapján — difenilmetil-7yS-(2-tienil-acetamido)-3-vinil-cef-3-cm-4-karboxilát és egy ismeretlen anyag elegye RF: 0,69, ;. m ax(kloroform): 300 nm (s 7000). 8. példa Difenilmetil-7/?-(2-tienil-acetamido)-3-(prop-1 -enil)-cef-3-em-4-k arboxilát-1 //-oxid 862 mg (1 mmól) [4-difenilmetoxikarbonil-7//-(2-tíenilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid és 3,0 ml (53 mmól) acetaldehid 100 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, 30 perc alatt 230 ml (kb. 23 ekvivalens) 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kétfázisú elegyet további 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 2 n sósavoldat és 100 ml víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 3 x 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 3x75 ml vízzel és 2x 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A sárga, gumiszerű maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként 0,05—0,2 mm szemcseméretű Kieselgelt, eluálószerként 8 :1 arányú benzol: etilacetát elegyet használunk. A vekonyretegkromatográfiásan azonos frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 55 mg (10%) difenilmetil-7/?-(2-tienil-acetamido)-3-(prop-l-enil)-cef-3-em-4-karboxilát-1/í-oxidot kapunk. A fehér, szilárd termék 172 — 173,5 C-on olvad bomlás közben. RF: 0,22, (a) D : -97,5 (N,N-dimetilformamid), vmax .(CHBr 3 ): 3350 (NH), 1790 (/Maktám), 1715 (COOR), 1675 és 1520 (CONH) és 1040 (S->0) cm-', /.max(kloroform) 301 nm (Í; 8100). A termék deuterokloroformban felvett NMR spektrum alapján tiszta cisz-izomernek bizonyult. A következő r-értékeknél jelennek meg sávok: 4,01 (-Ctf=CHCH3, d, J 12 Hz), 4,01 (C7 -H, dd, J 4 és 9 Hz), 4,50 (=C#CH 3 , dd, J 12 és 7 Hz), 5,56 (C6 -H, d, J 4 Hz), 6,32 és 6,90 (C 2 -CH 2 , AB-q, JAB 18 Hz) és 8,59 (CH=CHCH3 , metil dd, J 7 és kb. 0,5 Hz). Elemzés C29H24N2O5S2 képletre (M = 546,6): Számított: C = 63,8%, H = 4,8%, N = 5,1%, S *= 11,7%. Talált: C = 62,4%, H = 4,9%, N = 4,5%, S = 10,6%. 9. példa Difenilmetil-7/?-(2-tienil-acetamido)-3-vinil-cef-3-ern-4-karboxilát 430 mg [4-difenilmetoxikarbonil-7/?-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumjodid (RF: 0,0) 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 10 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és az elegyet 5 percig rázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, 2 ml 40%-os formaldehid-oldatot és 5 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg a kiindulási anyagra jellemző 388 nm-es sáv az ultraibolya spektrumban el nem tűnik (kb. 30 perc). A szerves réteget elvá-40 lasztjuk, 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 90 mg (36%) difenilmetil-7/?-(2-tienilacet-5 amido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. A termék tűs kristályokat képez. RF : 0,5, /.miix : 296 nm (/; 13200). Az infravörös spektrum alátámasztja a megadott szerkezetet. 10 10. példa (a) Difenilmetil-7/y-amino-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 4,71 g (22,5 mmól) foszforpentaklorid 35 ml metiléndikloriddal készített szuszpenzióját addig melegítjük, amíg J5 a foszforpentaklorid legnagyobb része oldatba megy. Az elegyhez 18,2 ml 10 térf.%-os metiléndikloridos piridinoldatot (kb. 22,5 mmól piridin) adunk, a fehér szuszpenziót 10 percig 23 C-on tartjuk, majd 0 C-ra hűtjük. A szuszpenzióhoz 5,16 g difenilmetil-7/?-(2-tienilacet-20 amido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát (10 mmól) 70 ml metilénkloriddal készített, 0 C-os oldatot adjuk, és az elegyet 20 percig keverjük. A kapott oldatot erélyes keverés közben 10 ml metanol és 50 ml metilénklorid elegyébe öntjük, és a kapott oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-25 oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot kevés kloroformban oldjuk, az oldatot 0,02—0,5 mm szemcseméretű Kieselgellel töltött, 7 x 4 cm méretű oszlopon bocsátjuk át, és az oszlopot 2 x 100 ml kloroformmal, majd 3Q 3 x 100 ml 1 :1 arányú kloroform : etilacetát eleggyel eluáljuk. Az első kloroformos frakciót és az utolsó kloroformetilacetátos frakciót elöntjük, a közbülső frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 2,7 g (69%) apró tűs kristályos difenilmetil-35 -7/?-amino-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 157-160 °C (bomlás), (a)D : -155,4 °C (kloroform), ;.max 296,5 nm (e 12400), v max (CHBr 3 : 3460 és 3390 (NH), 1780 Cff-laktám), 1730 (COOR) és 910 (CH=CH2 ) cm-'. T(CDC13 ): 2,65 (fenil), 3,02 (Ctf-fenil), 3,09 (C#=CH2 , 40 dd, J 11 és 18 Hz), 4,64 és 4,82 (CH = CH2 , két d, J 18 és 11 Hz), 5,09 (C7 -H, d, J 5 Hz), 5,32 (C 6 -H, d, J 5Hz),6,35és6,85(C2 -CH 2 , AB-q, J 18Hz)és 8,21 (NH 2 ). r(DMSO-d6 ): 2,60(fenil), 3,03(Ctf-fenil 2 ), 3,28 (C//=CH 2 , dd J 11 és 17 Hz), 4,40 és 4,76 (CH=C//2 , két d, J 17 ill. 45 11 Hz), 4,91 (C 7 -H, d, J 5 Hz), 5,12 (C 6 -H, d, J 5 Hz), 6,09 és 6,45 (C2 -CH 2 , AB-q, J 18 Hz) és 7,62 (NH 2 ). Elemzés C22 H 20 N 2 O 3 S képletre: Számított: C = 67,3%, H = 5,15%, N = 7,15%, S = 8,2% Talált: C = 66,2%. H = 5,1%, N = 6,8%, S = 8,1% 50 (b) Difenilmetil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-feriilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 1,57 g (4 mmól) difenilmetil-7/?-amino-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilát 25 ml metiléndikloriddal és 907 mg (4,4 mmól) diciklohexilkarbodiimiddel készített oldatához 55 lassú ütemben, 10 perc alatt 1,1 g (4,4 mmól) D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilecetsav 10 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig 23 °C-on keverjük, majd a diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban 60 bepároljuk. A halványsárga, szilárd maradékot metanolból kristályosítjuk, és a kapott terméket éterrel mossuk. 2,2 g nyers, diciklohexilkarbamid-szennyezést tartalmazó difenilmetil-7/?-(D-2-terc.butoxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-3-vinil-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. 65 A nyers terméket 2:5 arányú benzol:etilacetát elegyben oldjuk, 0,02—0,5 mm szemcseméretű Kieselgellel töltött, 20
