162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
162408 21 és kb. 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A tömény oldathoz 1.435 g (7.5 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt az elegyet 8 db 40 Wattos wolfram-izzólámpával világítjuk meg. A 30 perc eltelte után végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján (kétszeri futtatás 1:4 arányú aceton: metilénklorideleggyel) az elegy kevésbé poláros termékeket és nyomnyí mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz. Az elegyet a szukcinimid eltávolítása céljából 2x 100 ml és 1 x 50 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A habszerű maradékot kevés 1:4 arányú aceton:metilénklorid elegyben oldjuk, és 100 g Kieselgel G-n (vékonyréteg-kromatográfiás minőség) kromatografáljuk. Eluálószerként 500 ml 1:4 arányú aceton:metilénklorid-elegyet. majd 1:2 arányú aceton: metilénklorid-elegyet alkalmazunk. Az eluátumot 25 ml-es frakciókba gyűjtjük, és az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá (eluálószerként 1:4 arányú aceton: metilénklorid-elegyet használunk). A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a kapotf 1,08 g csaknem fehér szilárd terméket 40 ml éter és 5 ml aceton elegyével eldörzsöljük. 0,95 g (40%)2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/£forrnamido-cef-3--em-4-karboxilát-l/i-oxidot kapunk, o. p.: 172—174 C (bomlás), /.max: 283 nm (Ej£m 201). 154 mg így kapott terméket 25 ml kloroform és 10 ml könnyűbenzin (forrásponttartomány: 40 — 60 C) meleg elegyéből átkristályosítunk. 121 mg analitikai tisztaságú terméket kapunk, o. p.: 173-174 C (bomlás), (o)D: + 4,3 , /.max .: 283 nm {:• 9980), vmax .: 3265 (NH), 1785 (azetidin-2-on), 1735, 1720 és 1240 (COOR), 1660 és 1530 (CONH), 1030 S—O) cm-', v 1,58 (1H, d, J 9 Hz, NH), 1,84 (1H, 5, C//0), 3,99 (1H, dd, J 9,5 Hz, d-H), 4J7 és 1,95 (2H, AB-q, J 12 Hz, CÖ2C// 2 CC1 3 ), 4,94 (1H, d, í 5 Hz, C6 -H , 5,33 és 5,47 (2H, AB-q, J 10 Hz, C3 -C// 2 Br), 5,93 és 6,20 (2H, AB-q, J 18 Hz, Z2 -Hi). Elemzés CnHioBrCl3 N 2 0 5 S képletre (M = 468,6): Számított: C = 28,2%, H = 2,15%, N = 6,0%, 5 = 6,8%. Összes halogén: 4,00 ekvivalens/mól termék. Talált: C = 28,1%, H = 2,1%, N = 6,0%, S = 6,9%. Összes halogén: 4,00 ekvivalnes/mól termék. A végtermék előállítása 334 mg 2,2,2-triklóretil-3-brómmetil-7/?-formamido-cef•3-em-4-karboxilat-l/£oxid 6 ml tetrahidrofuránnal készíett oldatához 390 ml (kb. 2 ekvivalens) trifenilfoszfin ! ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet Í0 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert 'ákuumban lepároljuk. A maradékot a trifenilfoszfin elávolítása érdekében éterrel alaposan mossuk. 514 mg imorf, szilárd [7/?-forrnarnido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromidl/?-oxidot kapunk, o. p.: 159—161 C (bomlás), («)D: f 11,3° (kloroform), /.raax (kloroform): 270 nm (ÍI 9780). 77 nm (e. 10370) és 290 nm (r, 8530), vmax . (CHBr 3 ): 1360 (NH), 1790 (/?-laktám), 1720 (COOR), 2730, 1680 s 1500 (HCONH), 1435 (P-aril) és 1020 (SO) cm1. (DMSO-d6 ): 1,5 (NH, d, J 9 Hz), 1,82 (//CONH), •,02 (C-7 H. dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,69 (C-6 H, I, 4,5 Hz), 4,79 (CH2-P, két széles s, J P _ H 17 Hz), 5,19 s 5,44 (C//2 CC1 3 , AB-q, J 12 Hz) és 6,04 (C-2 ]H2 , széles sáv, degenerált AB —q). (4-terc.Butoxikarbonil-7//- formám ido-cef-3-em-3-i 1--metil)-trifenilfoszfoniumbromid-l/)'-oxíd A kiindulási anyag előállítása: 5 (a) terc.Butil-7-//-amino-3-metil-cef-3-em-4-karboxilát 16,09 g (72.5 mmól) 7//-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav. 100 ml dioxán, 10 ml kénsav és 90 ml izobutilén elegyét nyomásálló edényben átlátszó oldat kép-10 ződéséig rázzuk (2.5 óra). Az oldatot lehűtjük, és 600 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat. 100 g jég és 150 ml etilacetát elegyébe öntjük. A vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepárol-1' juk. A gumiszerű maradékot benzinnel (forrásponttartomány: 40—60 C) eldörzsöljük. 11.17 g (55",,) csaknem fehér, kirstályos terméket kapunk. A termék mintáját éterből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú vegyületet kapunk, o. p.: 126 C, («)D: + 107 (EtOH), / max : 271 nm 20 (E|ä,239). Elemzés Ci2 H| 8 N 2 0 3 S képletre: Számított: C = 53,3%, H = 6.7%, N = 10,4"„. S = 11,9%. Talált: C = 53,1%, H = 6,5°,,, N = 10,1%, S = 11,5",,. 25 (b) terc.Butil-7/?-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karboxilát 2 g terc.butil-7//-amino-3-metil-cef-3-em-4-karboxilát 20 ml hangyasavval és 3 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 5 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószer-30 elegyet vákuumban lepároljuk, és a maradékot éterben oldjuk. Az oldatot 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és az étert lepároljuk. 1,74 g fehér, habszerű terméket kapunk. (a)o: + 127 (kloroform), /.max .: 266 nm (/: 6650), iw (CHBr3 ): 3430 (NH), 1775 (//-laktam), 35 1720 (COOR) és 1690 és 1508 (CONH) cm-'. r(CDCl3 ): 1,80 (//CO), 3.03 (N//, d, J 9 Hz), 4,23 (d-H, 1H. dd, J 4,5 és 9 Hz). 5,9 (Ch -H, d, J 4,5 Hz), 6,49 és 6,88 (C2 -C// 2 . 2H. AB-q. J 18 Hz), 7.91 (C3 -C// 3 ), 8,48 (terc.butil). 40 Elemzés Ci3 Hi8N 2 04S képletre: Számított: C = 52,3%. H = 6,0%, N = 9,3",,. S = 10,7%. Talált: C = 51,0%. H = 5,9%, N = 9,1';;,. S = 10,6",,. (c) terc.Butil-7/?-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karb-45 oxilát-lyS-oxid 2,38 g (8 mmól) terc.butil-7//-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karboxilát 20 ml metilénkloriddal készített oldatába jéghűtés és keverés közben 2 perc alatt 1.60 ml 40 vegyes %-os (1,05 ekvivalens) perecetsavat csepegtetünk. 50 Az elegyet 30 percig 0 — 5 C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga, géles maradékot aceton és éter elegyével eldörzsöljük. 1,86 g (74%) krém-55 színű, szilárd terc-butil-7/í-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karboxilát-1-//-oxidot kapunk, o. p.: 163 — 165 C (bomlás), («)D: +182 (kloroform), ;. max . 264 nm (r. 7850), vmax . (CHBr 3 ): 3390 (NH). 1796 (azetidjn-2-on), 1720 (COOR). 1695 és 1508 (CONH) "Hí) (S^O) cm L 60 T (CDC1 3 + 2 csepp DMSO-d 6 ): 1,68 (1H, s, NHC//0), 7,83 (3H, s, C3 -C// 3 ), 8,42 [9H, s. C0 2 C(C// 3 ) 3 ]. 8,78 (0,125 mól dietiléter). A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 65 11
