162383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrogén, nagyhatékonyságú 7 alfa-metil17 alfa-etinil-ösztradiol- 3-ciklopentiléter előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. IV. 22. Svájci elsőbbsége: 1970. IV. 24. Közzététel napja: 1972. IX. 28. Megjelent: 1974. VIII. 31. (Cl-1105) (6218/70) 162383 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/08 167/30 167/20 Feltalálók: dr. Anner Georg vegyész, Basel dr. Kalvoda Jaroslav vegyész, Basel Svájc Tulajdonos: CIBA-GEIGY AG., cég Basel, Svájc Eljárás az ösztrogén, nagy hatékonyságú 7a-metil-17a-etinü-ösztradiol-3-ciklopentiléter előállítására í A jelen találmány tárgya eljárás az új, I képletű 7n-metil-l 7a-etinil-ösztradiol-3-ciklopentiléter előállítására. E vegyület értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Mindenekelőtt oestrogen, uterotrop és blasztocy- 5 ta-implantatio-gátló tulajdonságú. Nőnemű patkányoknál már egyszeri orális, 0,03—10 mg/kg dózisú adagolásnál bizonyított az ösztrogén hatás a hüvely keratinizálási tesztben. Az uterotrop hatékonyság nőnemű patkányokon már egyszeri perorális 0,1—3 mg/kg dózis mellett bizo- 10 nyitható. A blasztocyta-implantatio-gátló tulajdonságot normális patkányokon a kopuláció után egyszeri 0,01 — , 0,03 mg/kg dózisú perorális adagolással igazoltuk, és a nőnemű patkányok vaginalis és ovulációs ciklusának zavarát egyszeri 1 mg/kg-os perorális adagolás megszűn- 15 tette. Az új vegyület tehát ösztrogén hatású és a termékenység fokozására alkalmazható. Az 1.087.318 sz. brit szabadalmi leírás ismerteti a 7«-metil-17«-etinil-ösztradiolt és metiléterét, de ezek hatékonysága kisebb, mint a találmányunk szerinti vegyületé. 20 Az új vegyület önmagában ismert módszerekkel állítható elő, pl. olymódon, hogy a II. képletű vegyületet fém-acetilén-vegyülettel reagáltatjuk. A II. képletű vegyület szokásos módon Grignard-acetilén-vegyülettel pl. bróm- vagy jódmagnéziumacetiliddel reagáltatható. A II. 25 ketont alkátifémacetűiddel, pl. lítium-, nátrium- vagy káliumacetiliddel is kezelhetjük. De reagáltathatjuk a II. képletű ketont alkoholát, pl. alkálifémalkoholát — nátriumetilát vagy terc-amilát — jelenlétében acetilénnel. A reakciót szokásos módon oldószerben végezzük, pl. ala- 30 csony szénatomszámú alkoholban, etilalkoholban, butilalkoholban vagy terc-pentanolban, éterben, pl. dietiléterben, glikol-dimetiléterben vagy szénhidrogénbén, pl. benzolban, toluolban, ciklohexánban, vagy ciklopentánban, továbbá dimetilszulf oxidban vagy folyékony ammóniában is, és ha az előnyös, katalizátor jelenlétében. Úgy is megkaphatjuk az új vegyületet, hogy a III. képletű vegyületet a 3-helyzetben ciklopentanollal éterezzük. Ezt többnyire úgy végezzük, hogy a III. vegyületet vagy annak sóját, pl. a nátrium vagy káliumsót a ciklopentanol valamely reakcióképes észterével, adott esetben bázisos katalizátor, pl. nátrium-, kálium-karbonát, -hidroxid vagy -alkoholát, mint a -metilát vagy -etilát jelenlétében reagáltatjuk. Reakcióképes észterként az erős savak, különösen sósav, hidrogénbromid, kénsav, vagy szerves szulfonsav-, pl. metán-, etán- vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonsav, elsősorban magának a benzolszulfonsavnak, p-klórbenzolszulfonsavnak vagy a p-toluolszulfonsavnak a származékait alkalmazzuk. A reakciót a szokásos módon, pl. oldószerben: alkoholban, metil-, etil- vagy propilalkoholban, éterben, pl. di-(rövid szénláncú alkil)-glikolban, diozánban vagy ezek vizes elegyében végezzük. A III. képletű kiindulási anyag ismert; a II. képletű vegyületek ismert módon, pl. a 7a-metil-ösztron ciklopentanolos éterezésével állíthatók elő. Az új vegyület, mint gyógyszer, gyógyászati készítmények formájában alkalmazható, amelyben e vegyület a gyógyászati, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal együtt enterális, de különösen orális vagy perorális adagolásra alkalmas. 162383 1