162378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszer előállőállítására
3 162378 4 amino-csoportot hidrogénatomra, halogénatomra, hidroxil- vagy alkoxi-csoportra cseréljük le, és/vagy amennyiben egy ily módon kapott (VIII) általános képletü vegyületben R4' hidrogénatomot jelent, a vegyületet a 3-helyzetben halogénezzük vagy nitráljuk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületben egy R2, R 3 , R 4 , R 5 és/vagy R 6 általános képletü csoportot a tárgyi körben meghatározott definíción belül egy másik R2 , R 3 , R 4 , R 5 és/vagy R 6 csoporttá alakítunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. Találmányunk szerint előállított vegyületek új anyagok, melyek a szakirodalomból nem ismeretesek. Az ismertetett vegyületeket eljárásunk a) változata szerint előállíthatjuk oly módon, hogy (II) általános képletü, az aromás gyűrűn megfelelően helyettesített fenilacetont (III) általános képletü aminokkal reagáltatjuk és a kapott ketimint vagy oxamint (fenil-izopropil)-alkilvagy dialkilaminná redukáljuk. A ketonnak aminnal való reakcióját elvégezhetjük oldószerben vagy oldószer nélkül. A reakciót melegítéssel gyorsíthatjuk. Az így kapott termékeket redukáljuk. A redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, naszcensz hidrogénnel, vagy komplex fémhidridekkel. A kondenzációs és redukciós folyamatot egy lépésben is elvégezhetjük. Helyettesített fenil-izopropilamin-származékok előállításánál úgy is eljárhatunk [b) változat], hogy (IV) általános képletü helyettesített fenilizopropil-amint (V) általános képletü aldehidekkel vagy ketonokkal reagáltatjuk és a kapott imino-vegyületeket redukáltatjuk. A fenil-izopropilamin-származékok előállításának másik módja szerint [c) változat] fenil-izopropil-halogenidet vagy szulfonsavésztert reagáltatunk primer vagy szekunder aminnal. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében (pl. víz, alkohol, aromás vagy alifás szénhidrogének, dimetilformamid stb.) vagy anélkül végezhetjük. A reakció során felszabaduló savat szerves vagy szervetlen bázissal, vagy a feleslegben alkalmazott amin-komponehssel kötjük meg. Eljárhatunk úgy is [c) változat], hogy a helyettesített fenil-izopropil-származékokat alkil- vagy aralkilhalogeniddel vagy szulfonsavészterrel reagáltatjuk. A reakciót végrehajthatjuk oldószerben vagy anélkül. A reakció folyamán felszabaduló sav megkötésére szerves vagy szervetlen bázisokat illetve a feleslegben alkalmazott aminkomponenst használhatjuk. A reakció folyamán keletkezett különböző rendűségű aminokat frakcionált desztillációval és/vagy a bázisnak vagy sóinak frakcionált kristályosításával választhatjuk szét. Szekunder és tercier aminők elválasztása történhet oly módon is, hogy a kapott szekunder és tercier báziselegyet acilezzük. Ily módon a híg savakban oldhatatlan acilezett szekunder amin mellől a tercier amin híg savval kioldható. Találmányunk értelmében úgy is eljárhatunk, hogy az aromás gyűrűn levő szubsztituenseket á teljes molekula kiépítése után alakítjuk ki, illetve megváltoztatjuk. Az aromás gyűrűn halogén helyettesítőt tartalmazó származékok előállítása az adott fenil-izopropilamin származék közvetlen halogénezésével történhet. A halogénezést előnyösen elemi halogénnel katalizátorok (mint vas, alumínium, vasklorid, cinkklorid vagy bromid) jelenlétében, esetleg anélkül, oldószerben, vagy anélkül hajtjuk végre. Klórozás esetén pl. az anyag oldatába (oldószer pl. jégecet) hűtés közben klórgázt vezetünk és a reakcióelegyből kivált klórszármazékot elkülönítjük, vizes nátriumhidroxid oldatban felvesszük, a kivált olajat oldószerrel extraháljuk. A víz- illetve oldószer-mentes terméket desztillációval vagy sóinak átkristályosításával tisztítjuk. 5 A brómozást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az ' adott fenil-izopropil-amin-származékot oldószerben (pl. > ecetsavban) oldjuk és hűtés közben brómot vagy brómoldatot csepegtetünk a reakcióelegybe. A becsepegtetés 1 után még kellő ideig kevertetjük az elegyet, majd vízre 10 öntjük, hogy a kivált csapadék feloldódjék. A reakció' elegyet vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, az elváló olajat elkülönítjük és amennyiben szükséges, a vizes részt oldószerrel extraháljuk. Az így kapott oldatot, amely a mono- és dibróm származékot, valamint a kiindu-15 lási anyag keverékét tartalmazza, víz- illetve oldószermentesítjük, majd az egyes anyagokat frakcionált desztillációval választjuk szét. A nyert bázisokat, amennyiben kristályosak, átkristályosítással, ha a bázisokat olajok, sóik (előnyösen brómhidrátjuk) kristályosításával tisztítjuk. 20 A brómozásnál keletkezett mono- és dibróm-származékok elválasztása történhet a termékek sóinak különböző oldékonysága alapján is. (Halogén-fenil)-izopropil-amin-származékokat nyerhetünk úgy is, ha a gyűrűn levő amino-csoportot átala-25 kítjuk. Ezen esetben az (amino-fenil)-izopropil-amin-származékot ásványi savban oldjuk, majd nátriumnitrit hozzáadásával előnyösen 10 °C alatt diazotáljuk és a kívánt halogenid anion és előnyösen kupro-só jelenlétében állítjuk elő a megfelelő (halogén-fenil)-izopropil-amin-szár-30 mazékot. A reakcióelegyet meglúgosítva az anyagot olaj formájában nyerjük, a vizes résztől elválasztjuk és/vagy oldószerrel extraháljuk. Á víz-és oldószermentes bázist desztillációval vagy sói kristályosításával tisztítjuk. 35 Aromás gyűrűn csak halogén csoportot vagy csoportokat tartalmazó fenil-izopropil-amin-származékok előállítása történhet az (amino-halogén-fenil)-izopropil-amin, vagy (amino-dihalogén-fenil)-izopropil-amin származékokból az amino-csoport eliminálásával. A reakciót el-40 végezhetjük oly módon, hogy a megfelelő amino-vegyületet alkoholos kénsav, vagy hipofoszforossav oldatában diazotáljuk nátriumhidriddel 10 °C alatt. Ezután a reakcióelegyet szobahőfokon több óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegy meglúgosításával a termék olajként elvá-45 lik és elválasztható, vagy oldószerrel extrahálható. Az oldószer eltávolítása után nyert bázist desztillációval vagy sói kristályosításával tisztítjuk. (Hidroxi-halogén-fenil)-izopropil-amin illetve (hidroxi-dihalogén-fenil)-izopropil-amin-származékokat közvetve 50 is előállíthatjuk a megfelelő amino-halogén vagy amino-dihalogén származékokból az aminocsoport diazotálásával és a kapott diazóniumsó elfőzésével. Az (amino-halogén-fenil)-izopropil-amin származékot híg kénsavban diazotáljuk 10 °C alatt nátriumnitrittel, majd a reakció-55 elegyet forrásban tartott rézszulfát vizes oldatába adagoljuk. A reakcióelegy meglúgosításával a bázis olaj formájában válik ki és elválasztható. A tisztítást desztilláció és a termék sójának kristályosítása útján végezzük. Az aromás gyűrűn metoxi-csoportot és halogént tartal-60 mázó származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidroxi-származékokat lúgos közegben vizes oldatban dimetilszulfáttal reagáltatjuk, amikor is a reakcióelegyből a (metoxi-halogén-fenil)-izopropil-amin-származék olaj formájában kiválik és elkülöníthető. 65 A nitroszármazék előállítására pl. .az aromás gyűrűn
