162374. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indool-3-IL-ecetsavszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1969. IV. 3. Módosítási elsőbbség: 1971. III. 24. Közzététel napja: 1972. VIII. 28. Megjelent: 1974. VIII. 31. (Cl-877) 162374 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/56 Feltalálók: dr. Kosa Ildikó vegyészmérnök, 92%, Kovács Gáborné vegyészmérnök, 8%, Budapest Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás indol-3-il-ecetsavszármazékok előállítására 1 Ismeretes, hogy a hármas helyzetben alifás karbonsavcsoporttal helyettesített, N-acil-indólszármazékok igen értékes vegyületek, amelyek gyulladásgátló, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatásuk folytán a gyógyászatban kerülhetnek alkalmazásra [J. Am. Chem. Soc. 85, 488 (1963)]. Ezen származékok előállításának egyik ismert módszere szerint elsőilépésként a (3-as helyen karbonsav-csoporttal szubsztituált) indolgyűrűt szintetizálják, majd N-acílezik. Az acilezés folyamán a hármas helyzetben levő karboxilcsoportot észterezés útján (elsősorban tercier butilészter formájában), vagy más módon védeni kell. Az indolil-alifás-sav tercier-butilészterének előállítására di-ciklohexil-karbodiimiddel az indolil-alifás karbonsav anhidridjét állítják elő és ezt reagáltatják terc.-butanollal (615.395 sz. belga szabadalom). Ismeretes továbbá olyan eljárás, mely szerint keto-karbonsav terc.-butilészter és fenilhidrazin-klórhidrát megfelelő származékának reakciójával állítják elő az indolil-származékot. (1,034.953 számú angol szabadalom.) Az ily módon előállított butilészterekből nátrium-sót képeznek és ezt acilezik, majd a terc.-butilcsoportot lehasítják. A vegyületcsoport további ismert előállításmódja szerint a (157.849 sz. magyar szabadalmi leírás) fenilhidrazin-származékokból aldehidekkel vagy ketonokkal fenil-hidrazon-származékokat képeznek, majd ezekét N'acilezik és lebontószer (pl. sav) segítségével N'-acil-fenil-hidrazin-származékokat nyernek, melyeket alifás-keto-karbonsavakkal reagáltatva kapják a 3-indolil-alifás-karbonsav-származékokat N-peilezett formában. Az utóbb idézett szabadalom szerzői különös jelentőséget tulajdonítanak a hidrozonképzésnek, mivel a leírás szerint a célkitűzésnek megfelelő acilezés csak ketonnal, vagy aldehiddel védett fenil-hidrazin-származék esetében megy végbe. Jelen találmányunk tárgya eljárás I általános képletü 5 vegyületek előállítására (mely képletben R1 = hidrogén-, vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy alkoxi-csoport, R2 =metilcsoport, R3 = hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, 10 R4 = hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, alkil-, vagy dialkilamino-csoport), azzal jellemezve, hogy (II) általános képletü vegyületeket (mely képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport), acilezürik, majd az ilymódon kapott (III) általános képletü '15 vegyületeket (IV) általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk (mely képletben R2és R 3 jelentése a fent megadott), és kívánt esetben a kapott és az R3 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó I általános képletü vegyületekben az észter-csoportot hidrolizáljuk. 20; A találmányunk szerinti szintézismenet kívánt esetben egyetlen közbenső termék izolálása nélkül is elvégezhető. A (II) általános képletü új kiindulási anyagokat fenilhidrazin-bázisból, illetve annak sóiból állíthatjuk elő. Találmányunk első lépéseként a /?-acil-fenilhidrazin-szárma-25 zékot acilezzük. Acilező ágensként alkalmazhatunk savhalogenidet, savanhidridet, szabad savat, illetve más acilező ágenst, pl. acilkinazolimonokat (lásd 157.961 sz. magyar szabadalmi leírás). Savhalogeniddel történő acilezéskor előnyösen bázikus közegben, trialkilamin, dialkil-30 amin, piridin stb. jelenlétében dolgozhatunk. A bázikus komponenst feleslegben is alkalmazhatjuk, ekkor egyúttal 162374
