162362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporánsav-származékok előállítására
162362 15 16 28) jelenlétében Parr hidrogénező készülékben 3,5 atmoszféra kezdeti nyomás mellett szobahőmérsékleten két órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pH 2,5 értékre 5 állítjuk 6 n sósavval, és a kevés szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet pH 4-re állítjuk 20%-os nátriumhidroxidoldattal, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, és ezt csökkentett nyomáson lepárolva eltávolítjuk a vizet. Ezt acetonnal 10 megismételjük. A maradékhoz ezután 15 ml vizet adunk, a keletkezett gumis, részben kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, és vízzel mossuk. Az anyagot acetonnal, és háromszor 95%-os etanol-aceton (1:1) eleggyel trituráljuk, majd acetonnal alapo-15 san mosva kristályos terméket kapunk. A terméket vákuumban foszforpentoxid felett, majd vákuumszekrényben 60°-ón szárítjuk, termelés 0,84 g, bomlik 195-210°-on, és már 170° körül sötétedik. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum 20 megegyezik a 7-[N-(p-klórfenilacetimidoil)-aminoacet-amidoj-cefalosporánsav szerkezetével. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 200 ml jégecetet és 100 ml 6 n sósavat adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet és benzolt adva a terméket kikristályosítjuk, leszűrjük, vízzel és benzollal mossuk, majd kétszer toluolból kikristályosítjuk, minden alkalommal aktívszenes kezeléssel, termelés 8,9 g, o.p. 145-149°. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a feltételezett vegyülettel. Analízis: Ct i H9 ClN 2 0 4 -re %-ban megadva számítva: C49,1C 49,18 H3,38 N 1043 mért: C49,4C 49,43 H 3,54 N 10,68 10,69 7-[ 3-(p-klórbenzil)-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó: 4,0 g 3-(p-klórbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-ecetsav 200 ml metilénkloridos oldatába kb. 1 percig sósavgázt vezetünk. Az oldathoz 4,04 g foszforpentakloridot adunk (pezsgés lép fel) és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, alkalmi keverés közben. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék olajat ciklohexánnal triturálva és vákuumban szárítással az oldószer utolsó nyomait is eltávolítva 3-(p-klórbenzü)-l ,2,4-oxadiazol-5-on-4--acetilklorid marad vissza. A savklorid 90 ml acetonos oldatát egy részletben 4,07 g 7-aminocefalosporánsav, 5,02 g nátriumhidrogénkarbonát, 150 ml víz és 60 ml aceton gyorsan kevert elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten. 20 perces keverés után az elegyet háromszor etilacetáttal extraháljuk. A savanyítás hatására kivált szilárd anyagot a második extrakció során szűréssel eltávolítjuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, 5,6 ml (0,0149 mól) nátrium-2-etilhexanoát 1-butanolos oldatával kezeljük, és az elegyet kissé bepárolva kristályos csapadék keletkezik. A csapadékot szűrjük, etilacetáttal mossuk, ez legnagyobbrészt az oldalláncon levő karboxilcsoport nátriumsója, termelés 1,2 g. A maradékot vízmentes éterrel triturálva 3,3 g szilárd anyagot kapunk. Ezt szobahőmérsékleten 150 ml acetonnal extraháljuk, a kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük, és az acetonos szűrletről lepároljuk az oldószert. A maradékot vízmentes éterrel trituráljuk, szűrjük, és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, a termelés 2,8 g, o.p. 155-160°, bomlás közben. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum megegyezik a 7-(3-(p-klórbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5--on-4-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó szerkezetével. 7 -[ N-(p-klórfenilacetimidoil)-aminoacetamido]-cefalosporánsav: 2,6 g 7-[3-(p-klórbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4--acetamidoj-cefalosporánsav-nátriumsó 200 ml vizes oldatát kereskedelmi Raney-nikkel katalizátor (No. Analízis: C2 0 H 2 , C1N4 0 6 S-1 /2 H2 O-ra számítva: C 49,03 H 4,53 N 11,44 H2 O 1,84% mért: C 49,15 H4.85 N 11,52 H2 01,57%. 11,46 3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-on: 235 g (2 mól) fenilacetonitrilt adunk 167 g (2,4 mól) hidroxilamin-hidroklorid, 127 g (1,2 mól) nátriumkarbonát, 1 liter metanol és 600 ml víz kevertetett elegyéhez. A kevertetett elegyet 50°-on (oldat) 21 órán át melegítjük. A metanolt ezután csökkentett nyomáson lepároljuk, a nyers amidoximot, mely olajként keletkezik, 700 ml kloroformban extraháljuk. A kloroformos extraktumot háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és kb. 200 ml oldószert ledesztillálunk csökkentett nyomáson, az esetleg visszamaradt összes 45 vizet eltávolítva, így egy száraz kloroformos fenilacetamid oldat marad vissza. A fenti kloroformos fenilacetamid-oxim oldat, további 1,5 liter kloroform és 280 ml (2 mól) trietilamin kevertetett és hűtött (25-30°-os) elegyé-50 hez lassan folyatva 190 ml (2 mól) etilklórformiátot adunk. Az oldatot csökkentett nyomáson (3 adagban) bepároljuk, míg a termékből és trietilamin-hidrokloridból álló sűrű maradék keletkezik. A részleteket egyesítjük, és háromszor vízzel mossuk, a kloroform-55 termék fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, az oldószer maradékait eltávolítva. A maradékhoz 120 g nátriumhidroxid 1 liter vízzel készített oldatát adjuk. Az erősen kevert elegyet gyorsan, kb. 10 perc alatt 70-80°-ra melegítjük, ezzel az anyag nagy részét 60 oldatba visszük. A lehűtött (25°-os) elegyet egyszer 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 4. példa 8
