162347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrodotoxin tartalmú helyi érzéstelenítő szerek előállítására

11 162347 12 TTX = tetrodotoxin, 2 Mg/ml; B = teljes blokkolás; R = részleges blokkolás; KH = kapaszkodóképesség helyreállása; MH = mozgóképesség teljes helyreállása; Az idó'tartamok csak teljes blokkolásra vonatkoznak. A beállási idó'k hozzávetőlegesek. Ez az eredmény várható volt, ha figyelembe vesszük, hogy a dezoxiszármazék toxicitást vizsgálatokban kisebb aktivitást mutat, mint a tetradotoxin. A tetradotoxin és dezoxiszármazéka toxicitására vonatkozó irodalomból kitűnik, hogy az utóbbi toxicitása 25 10'?-a a tetrodotoxinénak. 5. példa Kutyák peridurális érzéstelenítése Egy kanült beültettünk sebészetileg hím kopók ágyékcsigolyályába, hogy a gyógyszer oldatát be tudjuk vinni a 10 15 peridurális térbe. Helyi érzéstelenítő oldatok beadása után az állatokat időnként megvizsgáltuk, hogy megállapítsuk a fájdalommentesség időtartamát a herezacskó táján és a hátsó végtag ujjaiban, valamint a saját súlyukat tartó képességük elvesztésének időtartamát. A fájdalomérzetre való reagálás a herezacskó táján mutatja az érzéstelenítési blokkolást az L3-4 és SI-2-3 gerincideggyökökben. Ezek az ideggyökök vannak legtávolabb az injekció helyétől (L6), és ezért ezekre hat legkevésbé a fájdalomcsillapítószer. A fájdalomérzet visszatérése a herezacskóban gyakran első jele a helyreállásnak, és mutatja a fájdalomcsillapítás csökkenését legalább az elülső és az S2 hátsó tájon. Az eredményeket a 8. táblázatban foglaltuk össze. 8. táblázat Kutyák peridurális érzéstelenítése Beállás: középérték Tartam: Középérték és szórás Vegyület újj-fáj herezacsállóújj-fájherezacskóállókoncentdalom kó fájdaképesdalom fájdalom képesráció lom ség ség lidokain. 7 8 <"5 127 111 137 2% (n=3) 76-162 62-152 108-162 tetrodotoxin 19,5 15+ <17 225 406 4 mg/ml (n=2) 19-20 87-350 0-125 339-473 lidokain 2% tetrodotoxin <5 <5 <3 316 301 462 4ng/ml (n=2) 245-387 235-367 400-525 x)Csak egy állat, a 2. állat nem érzéstelen Beállás és időtartam percekben. Minden oldat 1:100 000 epinefrint tartalmaz Alkalmazott adag 5 ml n = állatok száma Megjegyzések: 1. A lidokain hatása gyorsan áll be. a blokkolás gyakorisága 100%, de a tartama rövid; 40 2. Tetrodotoxin hatástartania hosszú, de a beállás lassú, és a herezacskó-fájdalom gyakorisága kicsi; 3. A kombináció hatása gyorsan áll be. a gyakoriság -100'.? és az időtartam hosszú. A találmány szerinti eljárással készült új fájdalomcsillapító 45 készítmények rendszerint a helyi fájdalomcsillapító szert, a toxint és a szokásos segédanyagokat tartalmazó oldatok. A korábbiakban leírt farmakológiai vizsgálatok során használt ilyen oldatokat ismertetünk a 9. táblázatban. 9. táblázat Helyi é rzéstelenítőszert t s tetrodotoxin] vagy dezoxitetrod otoxint tartalmazó oldatok^ Összetétel összetétele pH Alkotórészek vagy dezoxitetrod otoxint tartalmazó oldatok^ Összetétel összetétele pH Példa Helyi érzéstetetrodoepinef-0,1 n sóoldattal vízzel kiHelyiértetroeptnefpH lenítő (mg) toxin-olrin bl, HCl kiegészítegészítve zéstelenídotoxin rtn dat el,ml ml ml ve ml-rt ml-re t6, (mgl ÍMo/ml) 6. Lldokaínd 369,8 1.50 0,15 -15 -2,0 2 1:100000 4,80 7. 369.9 2,25 0,15 — 15 — 2,0 3 1:100000 5,33 & 246.7 2,00 0,10 -10 — -2.0 4 1:100000 5,07 9. 246,6 1.00 --10 2.0 2 -4,80 10. 6.0 1,00 0,04 — 4 -0,124 5 1:100000 4,70 11. 12,3 0.40 0,04 -4 -0,25 2 1:100000 5,0 1Z 246,5 Klórprokain8 0,50 0,10 ~ 10 — 2,0 1 1:100000 430 13. 227,0 1,00 ~ — — 10 2,0 2 — 5,30 14. Diüukainf 12,4 1.00 -0,40 -10 0,124 2 -5,35 Hexilkaín9 15. 229,1 1,00 --10 2,0 2 -5,60 16. 56.9 Prokein" 1,00 ~ — — 10 0,5 2 ~ 5,50 17. 231.0 Lidokain«1 1.00 dezoxitetro-i dotoxin oldat, ml 10 2,0 2 dezoxitetrodotoxin 5,50 18. 246.4 1,00 _ _ _ 10 2,0 10 -5,10 19. 246,6 2,00 --10 2,0 20 -5,20