162333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-[(O-halogénbenzil)-oxi]-piridinek előállítására
3 162333 4 A kündulási anyagként használt (III) és (IV) általános képletű acilezett aminopiridin-származékokban a 2- amino- 3 piridinol hidroxilcsoportját egy R2 -C-O- általános képletű csoport II O és az aminocsoport egyik vagy mandkét hidrogénatomját egy, illetve két R2 -C- általános képletű csoport helyettesíti -II O ezekben a képletekben R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent -. A (III) és (IV) általános képletű acilezett származékok úgy állíthatók elő, hogy 2- amino- 3-piridint egy acilezőszerrel, például egy keténnel, egy 4-8 szénatomos alifás savanhidriddel vagy egy 2-4 szénatomos alkanoilhalogeniddel reagáltatunk. A (III) általános képletű monoacilezett vegyületek előállítására a reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, noha 10 és 40 C* között bérmely hőmérséklet alkalmas. Az aminopiridin és az acilezőszer mólaránya 1:2 és 1:10, előnyösen 1:2 és 1:4 között lehet. Ha (IV) általános képletű diacilezett piridinszármazékot kívánunk előállítani, akkor a reakciót általában a reakciókeverék forrási hőmérsékletén kell végrehajtanunk, bár 80-200 C* is alkalmas p- toluolszulfonsav jelenlétében. Az aminopiridin és az acilezőszer mólaránya 1:3 és 1:10, előnyösen 1:3 és 1:6 között van. A (III) vagy (IV) általános képletű acilezett aminopiridinszármazékokat az o-halogénbenzilhalogenidekkel 0,8:1 és 1,3:1 közötti, előnyösen 1,0:1 és 1,1:1 közötti mólarányban reagáltatjuk. A reakciót egy alkálifémbázis vagy alkáliföldfémbázis jelenlétében hajtjuk végre 100 C* alatt forró oldószerben. Az acilezett aminopiridin-származékok reakciója o-halogén- benzilhalogenidekkel (VII) általános képletű N- |(ohalogénbenzil) oxi- piridil J- alkanoilamin keletkezésével jár. Ezt egy legfeljebb 3 szénatomos egybázisú alkohollal kezelve egy bázis, például alkálifémbázis vagy alkáliföldfémbázis jelenlétében (I) általános képletű 2- amino- 3- |( o-halogénbenzil)-oxi)- piridinekhez jutunk. A (IX) általános képletű kiindulási acilaminopiridinolalkálifémsó úgy készül, hogy 2- amino- 3-piridinolt egy alkálifémhidroxiddal vagy legfeljebb 4 szénatomos - alkoxiddal egy alkoholban, például egy 100 C* alatt forró egybázisú alkoholban 20 és 90 C* között 0,8:1 és 1,5:1 közötti mólarányban reagáltatunk. így egy (VIII) általános képletű alkálifémsót kapunk. Ezt azután 10-50 C*-on 1:1 és 1:1,5 közötti mólarányban a piridinek acilezésénél leírt módon egy acilezőszerrel, például alifás savanhidriddel, alkanoilhalo geniddel vagy keténnel reagáltatjuk. így egy (IX) általánoképletű acilaminopiridinol- alkálifémsóhoz jutunk. Ezt a reakcióterméket 20 és 100 C* között 0.8:1 és 1.5:1 közötti mólarányban egy o-halogénbenzilhalogeniddel reagáltatva az (1) általános képletű 2- amino- 3-|(o- halogénbenzil) -oxijpiridinhez jutunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtását a következő példák szemléltetik. ! 1. példa 2- Amino- 3- [(o- brómbenzil) -oxi]- piridin 24,0 g (0,22 mól) 2- amino- 3- piridinolnak 100 ml vízmentes etanollal készült oldatához 20 perc alatt hozzáadjuk 12,0 g (0,22 mól) nátriummetoxidnak 200 ml vízmentes etanollal készült oldatát, majd további 24 perc alatt 54,2 g (0,22 mól) o- brómbenzil- bromidot. A keveréket visszafolyatás közben 2,5 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 150 ml vízben szuszpendáljuk, és kétszer 150-150 ml etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres kivonatokat 1 órán át 50 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid- oldattal keverjük, az etiléteres réteget elválasztjuk, 20 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 22,3 g (36%) 2- amino- 3-|( o-brómbenzil) -oxi] -piridint kapunk. Olvadáspontja 105 107 C*. 2. példa 5 2- Amino- 3- [(o- brómbenzil)- oxi|- piridin a) 2- Acetamido- 3- acetoxi- piridin 5.1 g (0,046 mól) 2- amino- 3- piridinolt hozzáadunk 25,0 ml ecetsavanhidridhez es a meginduló enyhén exoterm reak-10 ciót hűtés nélkül lezajlani hagyjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepárolva 8,9 g 2- acetamido- 3- acetoxi- piridint kapunk Olvadáspontja 125-127 C b) 2-Acetamido-3-1 (o-brómbenzil)-oxi|-piridin 15 8,8 g (0,045 mól) 2- acetamido- 3- acetoxi- piridinnek 125: ml 95%-os etanollal készült oldatához 22 perc alatt hozzáadjuk 4,9 g (0,09 mól) nátriummetoxidnak 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A keveréket szobahőmérsékleten 20 egy óra hosszat keverjük, majd 11 perc alatt 11,6 g (0,045 mól)o-brómbenzilbromidot adunk hozzá. Az ekkor 8,1 pH-jú keveréket visszafolyatás közben 16 percig forralva az elegy pH-ja 5,3-ra változik. Ezután azonnal 500 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és levegőn 25 megszárítva 12,0 g (82%) 2-acetamido - 3-1 (o- brómbenzil\oxij-piridint kapunk. Olvadáspontja 157-159 C° c) 2- Amino- 3- [(o- brómbenzil)- oxi|- piridin 30 5,1 g (0,016 mól) 2- acetamido- 3- [(o- brómbenzil) -oxi|-piridin, 75 ml 2- propanol és 20 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldat kétfázisú keverékét visszafolyatás és keverés kö?ben 1 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, az alsó vizes réteget elválasztjuk, a 2- propanolos oldatot 10 ml telített vize-35 nátriumklorid oldattal mossuk, és szűrjük. A szüredékei vákuumban bepárolva 3,2 g (91%) 2- amino- -3-|(o-brómb'enzil) -oxij-piridint kapunk. Olvadáspontja 105-107 C" 3. példa 40 2- Amino- 3-|(o-brómbenzü)-oxi|- piridin a) 2- (Diacetilamino)- 3-acetoxi-piridin 25,0 g (0,23 mól) 2- amino- 3- piridinol, 100 ml etol anhidrid és 0,5 g p-toluolszulfonsav elegyét 2 órán 45 visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepárolji.i A visszamaradó olaj 100 ml ciklohexánnal eldörzsölve kiki tálvosodik. A keletkezett 46.1 e reakcióterméket íolvad pontja 75-109 C) visszafolyatás közben 5 liter ciki hexánnal forraljuk, majd forrón szűrjük. Az oldhatatlan rész 50 8.4 g 2- acetamido- 3- acetoxi- piridin. A ciklohexano szuredékből hidegen 35,5 g (66%) 2- diacetilamino) -3-acetoxi -piridint kapunk. Olvadáspontja 81-83 C* b) 2-(Diacetilamino) -3- acetoxi- piridin 56 Az a) műveletben kapott 8,4 g 2- acetamido- 3- acetoxipiridint, 35 ml ecetsavanhidridet és 0,7 g p-toluolszulfonsavat az a) szakaszban leírt módon reagáltatunk. A bepárlási i'iaradék ligroinnal digerálva kikristályosodik (op.: 75-77 00 ("). 700 ml ciklohexánból átkristályosítva 7.7 g (75%) 2-(diacetilamino) -3-acetoxi-piridint kapunk. Olvadáspontja 81-83 C\ Olvadáspontja és infravörös spektruma szerint azonos az a) művelet termékével. 65 c) 2—Acetamido-3-|(o-brómbenzil)-oxij-piridin 35,5 g (0,15/ mól) 2- (diacetilamino) -3- acetoxi- piridin 600 ml 95%-os etanolos oldatához 25 perc alatt hozzáadjuk 9,6 g 0,15 mól) nátriummetoxidnak 200 ml vízmentes 70 etanollal készült oldatát. Ehhez a 9,2 pH-jú oldathoz 0.5 óra alatt hozzáadunk 37,8 g (0,15 mól) o- brómbenzilbromidot és felforraljuk. Ekkor az elegy pH-ja 7,8, és 10 perc forralás után 7,4 lesz. További 5 perc forralás után a reakciókeveréket 2500 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel 75 elválasztjuk, levegőn szárítjuk, és 150 ml ligroinnal digerálva 2
