162307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok (cefalosporánsav-gamma-latám) előállítására
3 . 162307 4 átkristályosítjuk, majd a tisztított efedrin-sóból savas kezeléssel felszabadítjuk az L-karbonsavat. A reszolváláshoz felhasznált 1-sparteint a (II) képletű D-, ill. L-karbonsav-7-laktámok képződési reakcióelegyébó'l különítjük el úgy, hogy az anyalúgot meglúgosítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ha a (II) képletű D- vagy L-2-(a-karboxi-crtritilaminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-7 -laktámot ciklizáló reagenssel kezeljük, a megfelelő (III) képletű D- vagy L-6H,7H-cisz-7-tritüamino-3-aminometil- cef-3-em-4-karbonsav-7-laktámokhoz jutunk. A reakcióban oldószerként pl. nitrometánt, piridint vagy metilénkloridot alkalmazhatunk. A kapott (III) képletű vegyületek tritü-csoportját nitrometános közegben, sósavgázzal hasítjuk le. A reakció során a megfelelő (I) képletű ü-vagy L-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3- em-4- karbonsav-7- laktámhoz jutunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. Példa L- és D-6HJH- cisz-7-amino 3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-7-laktám A. lépés: A DL-2-(akarboxi-a-tritilaminometil)-5- aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin- 4-karbonsav-7- laktam (treo-izomer) re szolválása. 1. A D izomer előállítása: 3,75 g 1-spartein 25 ml metanollal készített oldatához keverés közben 5 g DL-2-(a-karboxi-a-tritilaminometil) -5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-7-laktámot (treo-izomer) adunk. A reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk, majd a keverést leállítjuk. A reakcióelegyet néhány D-2-(a-karboxi-o-tritilaminometil)- 5-aminometil-2,3dihidro-l,3-tiazin-4- karbonsav-7- laktám-sparteinsó kristállyal beoltjuk, majd az elegyet 1 órán át 20 C*-on állni hagyjuk. A kivált sparteinsót kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kristályosítás anyalúgját („A" anyalúg) félretesszük. A kapott 3,67 g csapadékot 20 térfogatrész metanolban oldjuk, az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, és a terméket kristályosodni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 2,15 g nyers D-2-(a-karboxi-a-tritilaminometü)-5-aminometil-2,3- dihidro-1,3-tiazin-4-karbonsav- 7-laktámot (treo-izomer) kapunk: (a)2 ^ = *50* (c = 0,6%, 1% trietilamint tartalmazó metanolban). A kristályosítás anyalúgját („B" anyalúg) félretesszük. 2. Tisztítás: 11,25 g 1-spartein 100 ml metanollal készített oldatához 15 g nyers D-2-(a-karboxi-.. -tritilaminometil)-5-amino-metil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbunsav-7-laktamot adunk. Az elegyet oldat képződéséig 40 C*-on tartjuk, majd az oldatot 20 C*-ra hűtjük, és 100 ml desztillált vízzel elegyítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 1:1 arányú metanol-víz eleggyel, majd éterrel mossuk, 250 ml metanolban felvesszük, az oldatot szűrjük, és a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. A kikristályosodott csapadékot leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 12,1 g D-2-(a-karboxi-a-tritilaminometil)-5- aminometil-2,3- dihidro-1,3-tiazin-4-karbonsav-7 -laktámot (treo-izomer) kapunk: M2 °=' 63,5* (c = 0,5%, 1% trietilamint tartalmazó metanolban). A fenti vegyületet, valamint e vegyület 1-spartein-sóját eddig még nem ismertették a szakirodalomban. 3. Az l_-izomer előállítása: A D-izomer spartein-sójának kristályosítási anyalúgját („A' anyalúg) ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 1,6 g nyers L-2-(a-karboxi-a-tritilaminometil)- 5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin- 4-karbonsav-7-laktámot (treo-izomer) kapunk, (a)p0 = -48* (c = 0,5%, 1% trietilamint tartalmazó metanolban). A kristályosítás anyalúgiát („C" anyalúg félretesszük. 4. Tisztítás: 6,6 g 1-efedrin 82 ml metanollal készített oldatához 13,2 g nyers L-2-(a-karboxi-a-tritilaminometil>5- aminometil-2,3 -dihidro-1,3-tiazin-4-karbonsav-7 laktámot adunk. A kapott oldathoz lassú ütemben 164 ml étert adunk, és az elegyet kristályosodni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 12,5 g nyers efedrin-sót 400 ml 1:1 arányú metanol-metilénklorid elegyben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. Az elegyet kristályosodni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 8,43 g L-2-(aikarboxi-a- tritilaminometil) -5-aminometil-2,3-dihidro-l 3-tiazin-4-karbonsav-7-laktamot (treo-izomer) kapunk: (a)?, = -63* (c = 0,57%o, 1% trietilamint tartalmazó metanolban). A fenti vegyületet, valamint e vegyület 1-efedrin-sóját a szakirodalomban eddig még nem ismertették. 5. Az 1-spartein elkülönítése: A ,,B" „C" anyalúgokat egyesítjük, 2N nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az 1- sparteint gyakorlatilag teljes mennyiségben visszanyerjük. 25 B. lépés: L-6H,7H-cisz-7-tritilamino-3-aminometil-cef-3-em-4- karbonsav-7-laktám 20 ml piridinhez egymás után 2 g L-2-(a-karboxi-a-tritilaminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro- 1,3- triazin-4 30 karbonsav-7- laktámot (treo-izomer), 1,5 g diciklohexil-karbodiimidet, 40 ml metilénkloridot és 40 ml nitrometánt adunk. Az elegyet sötét helyen, nitrogénatmoszférában, 20 C*-on állni hagyjuk. 18 óra elteltével a kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett 35 nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz kevés étert adunk, a csapadékot leszűrjük, majd metilénkloridban felvesszük. Az oldathoz kevés csontszenet adunk, keverjük, majd a csontszenet kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kro-40 matografáljuk, eluálószerként 75:15:10 arányú kloroformetilacetát-etanol elegyet használunk. 2 g homogén terméket kapunk, amclvet metilénkloridban oldunk. Az oldathoz kevés etilétert adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 1,22 g L-gH,7H-cisz-7-tritUamino-3-aminometil-cef-3-em-45 4-karbonsav-7-laktámot kapunk: (a)2 ° = *145*(c=0,5% kloroformban). A fenti vegyület a szakirodalomban eddig még nem került ismertetésre. Hasonlóan állítjuk elő a D-6H,7H-cisz-7-tritilamino-3-gO aminometil-cef-3-em-4-karbonsav- 7-laktámot úgy, hogy a fenti eljárásban D-2-(a-karboxi-a- tritilaminometil)- 5-amino-metil-2,3- dihidro-1,3-tiazin-4-karbonsav- 7-laktámból indulunk ki. A termék optikai forgatóképessége: (a)2 ° = 121 * ( c = 0,5%, kloroformban). 55 A fenti vegyület a szakirodalomban eddig még nem került ismertetésre. C. lépés: L-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3-em- 4-karbongO sav- 7-laktam 8 ml nitrometánban 1 g L-6H,7H-cisz-7-tritilamino-3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-7-laktámot oldunk, és a kapott oldatba *10 C*-on 20 percig sósavgázt vezetünk. 1 ml nitrometánt csökkentett nyomáson lepárolunk, és a 65 maradékhoz 30 ml étert adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, majd etanolbal felvesszük. Az etanoíos oldathoz kis fölöslegben vett trietilamint adunk, és az elegyet kristályosodni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 400 mg 70 L-6H,7H-cisz-7-amino-3- aminometil-cef-3-em-4- karbonsav -7-laktámot kapunk: (a)20 = 194* (c = 0,5%, vízben). A termék mintáját tisztítás céljából 1 n vizes sósavoldatban oldjuk, az oldatot aktív szénen bocsátjuk át, és a szűrlethez trietilamint adunk. A tisztított terméket 80%-os 76 hozammal kapjuk, (a) 1° = 1205* (c = 0,5%, vízben). 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
