162304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a digitális lanata szekunder glükozidjainak elválasztására

3 162304 4 ellenőrizzük abból a célból, hogy a bepárolt oldatból állás után ismét gitoxinban dús termék kristályosodjék ki. A két gitoxin frakciót egyesítjük, majd ismert módon 1:1 arányú kloroform-metanol elegyébó'l kristályosítjuk. Gyógyászati célra közvetlenül felhasználható minó'ségü gitoxint nyerünk. 5 A gitoxin anyalúgját folytatólag frakcionáltan bepároljuk, a bepárlás mértékét ismét vékonyrétegkromatográf'iás 'módszerrel ellenőrizzük. A bepárolt oldatot kristályosodni hagyjuk, digitoxint nyerünk, melyet szűrünk és ismert módon kristályosítunk, USP XVII minőségű digitoxint 10 nyerünk. A digitoxin anyalúgját szárazrapároljuk és a kövei kező chargeboz hozzáadjuk. Amennyiben a szekunder glükozidelegy nagy mennyiségű (10%) gyantát, illetve egyéb kiséró'anyagot tartalmaz, a ta iálmány értelmében olymódon járunk el, hogy a szekunder 15 glukozidelegyet célszerűen megválasztott többkomponensű, előnyösen valamely karbonsavamid, klórozott szénhidrogén, alifás alkohol és alifás szénhidrogén elegyében feloldjuk, majd az oldatot állni hagyjuk, ekkor az oldat két fázisra válik széjjel: egy alsó olajos - és egy felső fázisra. Az alsó fázis 20 tartalmazza a kísérő gyanták zömét digoxin mellett. A két fázist elválasztjuk és az alsó viszkózus fázist acetonban feloldjuk, majd kristályosodni hagyjuk. Digoxinban dús terméket nyerünk, amelyet a későbbi feldolgozás során kivált digoxinnal való egyesítés céljából félreteszünk. A felső fázist, 25 amely a digitoxint és gitoxint valamint a további digoxint tartalmazza állás közben kristályosodni hagyjuk, amikoris digoxin kristályosodik ki. A két digoxinban dús frakciót egyesítjük adott esetben amennyiben magas digitoxin tartalmú Digitalis lanata drogot dolgozunk fel ismételt, az 30 előzőekben ismertetett frakcionált kristályosításnak vetjük alá, USP XVII minőségű digoxint nyerünk. A továbbiakban az első módszer szerint járunk el. Találmányunk szerinti eljárás előnyei a következőkben foglalhatók össze: 35 1. Az eddig ismert eljárásokkal szemben, amelyek e komplex rendszer szétválasztására megoszlatást, oszlopkromatográf'iát és kristályosítást voltak kénytelenek alkalmazni, eljárásunk az elválasztást egy műveletfajtával kristályosítással oldja meg. 40 2. Kitermelésünk az egyes glükozidokra nézve lényegesen magasabb, mint az eddigi eljárásoké, p): digoxin illetve digitoxinra vonatkozóan 80 -95%. 3. A/ üzem lényegesen kisebb beruházási költsége', igényel és egyszerűbben üzemeltethető. > 45 laláimanyunk szerinti eljárási az alah!>i példák szemléltetik. /. példa 10 g 40% digoxin, 40% digitoxin, 10% ditoxin és 10% egyéb kisérőanyagokat tartalmazó szekunder glükozidelegyet 55 szobahőmérsékleten állandó keverés mellett 500 ml 1 : 2 :7 arányú dimetilformamid - etanol - kloroform elegyében feloldjuk, majd további keverés mellett 350 ml oktánt adunk az oldathoz. 60 A rendszert rövid ideig intenziven keverjük, majd a keverést megszüntetjük és az elegyet fél óráig állni hagyjuk, két fázis keletkezik. Az elkülönült alsó, enyhén színezett, viszkózus fázist, amely a kísérőanyagok jelentős részét' tartalmazza a glükozidelegy egy adott hányada mellett a felső 65 fázistól elválasztjuk. A viszkózus alsó fázist 300 ml acetonban feloldjuk r C°-on 24 óráig állni hagyjuk, majd a kivált kristályeleg> >•! szűrjük, 105 C°-on 2 óráig szárítjuk. 2 g knstalyeleg> ei nyerünk, melynek digoxin tartalma körülbelül 70%. Félre-. 70 tesszük és a feldolgozás egyéb lépcsője során nyert további' nyers digoxinnal egyesítve tisztítjuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Az előzőekben elválasztott felső fázist 24 óráig 5 C°-on állni hagyjuk, miközben digoxinban dús tennék kristályosodik ki. Szűrjük, szárítjuk. 2.s e krh<ú)\ elegvct nyerünk, melynek digoxin tartalma körülbelül 70'. A két nyers digoxin frakciót egyesítjük és 225 ml 1 : 2 : 7 arányú dimetilformamid etanol kloroform elegyében szobahőméréskleten állandó keverés mellett feloldjuk, majd az előzőekben leírt módon eljárva kristályosítjuk, a kristályokat szűrjük, szárítjuk, 3,5 g USP XVII. minőségű digoxint nyerünk. Kitermelés: 85 90%. Az anyalúgot bepároljuk, az így nyert szárazmaradék a digitoxin és gitoxin kiindulási anyaga, amelyet a további izolálás céljából 900 ml 1 : 2 arányú dioxán-etanol elegyben feloldunk. Az oldathoz 900 ml heptánt adunk (heptán helvett alkalmazhatunk pl. oktánt is). Az oldatot 5 C°-on 24 óráig kristályosodni hagyjuk. A kivált kristály 1 g nyers gitoxin, amelynciv gitoxin tartalma körülbelül 60 80%. A visszamaradó anyalúgot vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés mellett frakcionáltan bepároljuk. Körülbelül 0,5 g 60 70%-os nyers gitoxint és 3 g USP XVII. minőségű digitoxint nyerünk, kitermelés 70 80%. A két úton nyert nyers gitoxint egyesítjük és 1:1 arányú etanol - kloroform elegyből ismert módon kristályosítjuk. 0,7 g gyógyászai* felhasználásra közvetlenül alkalmas tisztaságú gitoxint nyerünk. Kitermelés: 70%. Adott esetben a digitoxint is átkristályosítjuk. A körfolyamat során nyert anyalúgokat, kivéve a viszkózus fázis anyalúgját egyesítjük, szárazra pároljuk és a következő charge kiindulási anyagához hozzáadjuk. 2. példa Az első példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oktán helyett petrolétert alkalmazunk. Kitermelés: 3,5 g digoxin, 0,7 g gitoxin és 3 g digitoxin; a termékek minősége az 1. példában megadott. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a Digitalis lanata szekunder glükozidjainak elválasztására azzal jellemezve, hogy a szekunder glükozidokat frakcionált kristályosítással választjuk el. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a szekunder glüko?idokat hi net vagy terner vagy kvaterner oklószer-elegyből kristályosítjuk 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja azzal jellemezve, hogy a szekunder glükozid keverékből a digoxint karbonsavamidból, rövid szénláncú alkoholból, szénhidrogénből és klórozott szénhidrogénből álló kvaterner oldószerelegyből, előnyösen dimetilformamid, etanol, petroléter és kloroform 1 : 2 : 7 :7 arányú elegyébó'l kristályosítjuk. 4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a gitoxint a. digoxin anyalúgjának szárazrapárlása után nyert gitoxindigitoxin keverékéből terner ciklikus éter, alacsony szénatomszámú alkohol és szénhidrogénből álló oldószerelegyből, előnyösen dioxán, etanol és petroléter 1:2:3 arányú elegyébó'l kristályosítjuk, adott esetben a gitoxin anyalúgját frakcionáltan bepároljuk és a gitoxin további mennyiségét as kikristályosítjuk. 5. Az 1 4. igénypontok szerinji eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a gitoxin anyalúgját frakcionáltan bepároljuk és az így nyert digitoxin! ismert módon kinyerjük, adott esetben kristályosítással tisztítjuk 6. Az 1-5. igénypontok szerinti eljárás luganatovitási módja azzal jellemezve, hogy az egyes gJükozidok kinyerése vagy tisztítása során nyert anyalúgokban levő nyers glükozidokat oldatban, vagy bepárlásuk után a körfolyamatba visszavezetjük. Jogi Könyvkiadó igazgatója 740080. OTH, Budapest