162303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-helyzetű kettőskötést tartalmazó pregnánszármazékok előállítására
162303 mennyiségű tionilklorid és az erre számított moláris vagy nagyfeleslegű tercier bázis jelenlétében csak kis mértékben játszódnak le, a kiindulási szteroid jelentős mennyisége változatlanul visszamarad. Amennyiben a dehidratálási reakció során a tionilklorid nagy feleslegét alkalmazzuk, 5 tercier bázis jelenlétében, úgy a kiindulási szteroidalkohol teljesen elreagál ugyan, de a kívánt telítetlen szteroid csak kis mennyiségben keletkezik a sokirányú mellékreakció miatt, így pl. a tercier bázisként leggyakrabban alkalmazott piridinbó'l a 4-es helyzetben helyettesített piridinszármazékok 10 és piridilpiridiniumsók keletkeznek. IKoenig és mtsai. Ber. 64_t 1049. Cl931)1- A végtermék telítetlen szteroid ezek mellől csak nagy veszteséggel izolálható és így gyakorlatilag hasznosítható eljárás csak nehezen valósítható meg. Kísérleteink során megállapítottuk azt is, hogy a víz- 15 kihasítási reakcióért a tionilklorid-tercier bázis-komplex (molekulavegyület) a felelős. A vízkihasítási reakciók mérhető sebességgel általában szobahőmérséklettől a rendszer forrpontjáig terjedő hőmérséklettartományban játszódnak le. Tapasztalataink szerint azonban a komplex csak igen 20 alacsony hőmérsékleten (pl. -60 C*-on) stabil és a fenti hőmérséklettartományban alkotó elemérre (tionilkloridra és tercier bázisra) bomlik. Ezért a dehidratálás teljessé tételéhez a komplex nagy feleslege szükséges. A komplex bomlása a már említett piridinszármazékok keletkezésének kedvez. A 25 felszabaduló tionilklorid - főképpen nagy feleslegben alkalmazása esetén - az egyéb funkciós csoportokat (pl. oxocsoportot) is támadja és így káros mellékreakciókban főként kéntartalmú szteroidok keletkeznek, melyek a végtermék izolálását megnehezítik. 30 A komplex stabilitását közvetve, a dehidratációs reakciók nyeredékével mértük. Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy az önmagában csak igen alacsony hőmérsékleten stabil tionilklorid-tercier gázis-komplex (molekulavegyület) stabilitása 38 bizonyos oldószerek szolvatáló hatására ugrásszerűen megnő. A szolvatációra felhasználható oldószerek az alifás és cikloalifás éterek és mindazon oldószerek, amelyeknek dielektromos állandója nagyobb hatnál (>6). A szolvatációval stabilizált komplex igen jól használható dehidratációs 40 reakciók kivitelezésére. A találmányunk tehát eljárás az I részképletű hidroxipregnánszármazékokban 16- vagy 9(11)- és 16-helyzetű kettőskötés kialakítására. - e képletben 45 R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, ß- vagy <*-hidroxilcsoport, mimellett R, és R2 együtt kettó'skötest is jelenthet, " 50 R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilkarbonil csoport, M jelentése a II részképletekben megadottak szerint a szteroidváz A és B gyűrűinek hiányzó része - 55 tionilklorid-tercier bázis jelenlétében végzett dehidratálással azzal jellemezve, hogy a dehidratálandó I részképletű szteroidot étertípusú vagy 6 e értéknél nagyobb dielektromos állandójú oldószerben a kialakítandó kettó'skötésekként 2-3 mól tionilklorid-tercier bázis-komplexszel reagáltatjuk, 20 C* 60 és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Különösen szembetűnő az oldószer dielektromos állandójának (polaritásának) befolyása a komplex stabilitására és az ezzel összefüggő dehidratációs reakció nyeredékére a halogénezett szénhidrogéneknél. Azt találtuk, 65 hogy a 4,8e értékű kloroformban a dehidratáció csak igen rossz - 10-20% - nyeredékkel végezhető, ezzel szemben ugyanez a reakció a 9,13e értékű diklórmetánban 80% feletti termeléssel játszódik le. A szolvatációval stabilizált tionilklorid-tercier bázis-komp- 70 lex (molekulavegyület) igen jól alkalmazható a dehidratációk elvégzésére, mert a megnövekedett stabilitása lehetővé teszi a tökéletes dehidratációhoz éppen szükséges felesleg alkalmazását, a magasabb hőmérséklet pedig növeli a reakció sebességét. így a dehidratáció már 15-60 perc alatt 76 gyakorlatilag tökéletesen lejátszódik. A kis feleslegben j alkalmazott, stabilizált tionilklorid-tercier bázis-komplex használata miatt a szennyező anyagok mennyisége a minimálisra csökken és ezért nem szükséges az egyéb reaktív csoportok átmeneti védelme sem. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele előnyösen az alábbi módon történhet: a 16-os és 17-es szénatomok között kettőskötést tartalmazó szteroidokat a naAiidroxiszármazékokból pl. úgy állítjuk elő, hogy a hidroxiszteroidot tetrahidrofuránban oldjuk, majd 2,5-3 mól tiorúlklorid-piridin-komplex tetrahidrofurános oldatával elegyítjük. A reakcióelegy melegítésével, majd forralással elvégezzük a dehidratálást. Vízreöntés után a kivált telítetlen vegyületet szűréssel vagy extrakcióval izoláljuk. A kapott termék tisztítás nélkül a további szintézisekhez felhasználható. A tionilklorid-tercier bázis-komplexet elkészíthetjük külön, de magában a reakcióelegyben is előállíthatjuk oly módon, hogy a szteroidot és a tercier bázist tartalmazó oldathoz adagoljuk a tionílkloridot. Előnyös kiviteli módja eljárásunknak az, ha egyszerre több molekula víz kihasítását végezzük. Ilyenkor a kialakítandó kettőskötésekre számolva 2-3 mól tionilklorid-tercier báziskomplexet használunk, így pl. a 11(3, 17o-dihidroxi-szteroidokból egy lépésben készíthetünk 9(11)- és 16-telítetlen vegyületeket. Eljárásunkban tercier bázisként főként piridint, a stabilizáló szolvatációs hatást kifejtő oldószerként étereket és 6c értéknél magasabb polaritású oldószereket, mint pl. metilénkloridot használunk. Az oldószer kiválasztásánál döntő szerepet játszik a kiindulási, valamint a végtermék szteroid oldékonysága. Eljárásunk szerint a telítetlen szteroidok 68-90% közötti termeléssel és 85-95%-os tisztaságban nyerhetők ki. A kapott anyagok tisztaságát extinkciómaximum-mérésekből, valamint kvantitatív vékony retegkromatografiaban autentikus -anyagokkal való összehasonlítással határoztuk meg. Az azonosítás/infravörös spektroszkópiás felvételekkel végeztük. Eljárásunk előnye az ismertekkel szemben, hogy a tionilklorid-tercier Naiskomplexszel történő vízkihasítás enyhe körülményei miatt nem szükséges a már korábban említett érzékeny csoportok, mint pl. az oxocsoportok átmeneti jvédelme, továbbá az, hogy jól alkalmazható, eredetileg is kettőskötéseket tartalmazó szteroidvegyületeknél. További előnye eljárásunknak az ipari megvalósítás szempontjából a rövid reakcióidő, az egyszerű technológia, az elérhető magas nyeredék, valamint a végtermék nagy tisztasága, illetőleg, ha szükséges, a könnyű tisztíthatósága. Igen előnyös eljárásunkban az, hogy a 16- vagy 9/11/- 16-helyzetű kettőskötéseket azonos módszerrel alakíthatjuk ki. 1 A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák szemléltetik; 1. példa 10 g 11 017a, 21- trihidroxi-pregna- l,4-dién-3,20-dion-21-acetátot 200 ml tetrahidrofurán és 10 ml piridin elegyében oldunk, majd 2,4 ml tionilklorid és 10 ml tetrahidrofurán oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, miközben 4,8 ml tionilklorid 20 ml tetrahidrofurános oldatát adagoljuk az elegyhez. A forralást megszüntetjük, a reakcióelegyet 10 percig tovább keverjük és szobahőmérsékletre hűtjük. Erőteljes keverés közben 300 ml vízzel elegyítjük. Jól szűrhető drapp kristályos csapadék formájában 8 g 21-hidroxi- pregna-l,4,9/ll/,16-tetraén- 3,20-dion-21- acetátot nyerünk. Op.: 165-172 C. Termelés az elméletinek 89%-a. Extinkciómaximum-mérésekből számolva az anyag 91%-os tisztaságú. j 2. példa Ugyanúgy járunk el, mint az 1. példában, de tetrahidrofurán helyett, azonos mennyiségű dioxánt alkalmazunk. 7,9 g 2
