162295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztáno [16 béta,17 béta-b] pirrolidin-származékok előállítására
11 162295 12 forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, a redukálószer feleslegét 700 g 20%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával elbontjuk, a benzolos fázist elkülönítjük, vízzel alkálimentesre mossuk, szárítjuk, aktívszénnel színtelenítjük és vákuumban bepároljuk szárazra. 5 Ily módon 8-8%-os hozammal kapjuk a 30- hidroxi- 1'- 10(S) -metil-t>-hidruxi-butil| -4'(R)-metil- androszt-5-eno 1160,1 'tibi pirrolidint. csaknem színtelen, amorf termék alakjában. Metanol és víz 3:1 arányú elegyébó'l történő átkristályosítás után színtelen tukristályok alakjában kapjuk ezt a terméket. \o A termék fizikai állandói azonosak a 3. példa szerint kapott termékével. 12. példa 13. példa SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képletű androsztáno [ 16(3,170-b) pirrolidin származékot -e képletben az X-Y csoport a x I I I - C - CHS --,. - C = CH- vagy C - CH2 H H képletű csoportok valamelyikét, I I OR , H I AaC=0, C vagy t ül. C I I OR ! OH I H OH képletű csoportok valamelyikét képviseli, az R jelek együtt egy rövidszénláncú alkiléncsoportot képviselnek, mimellett OR olyan esetekben, amikor A helyén C =0 vagy C nR csoport I I áll és az X-Y csoport telített, a vegyület a 4- és 5-helyzetű szénatomok között egy kettőskötést tartalmazhat -előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely új adott esetben a (IV) általános képletű A22' N ' imóniumsókból - ahol X, valamely szervetlen vagy szerves sav savmaradékát képviseli, 15 20.75 g 30-acetoxi-l'- |0(S)-metil-6-hidroxi-butil]-4'(R)-metil-5'-oxo-5a-androsztáno • 160,1 70-b] pirrolidin 1. vagy 2. példa szerint előállított terméket 1,5 liter abszolút benzolban oldunk és ezt az oldatot keverés közben hozzácsúrgatjuk 75 ml nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)- alu- 20 minát 70%-os benzolos oldatának és 100 ml abszolút benzolnak a visszafolyató hűtő alatt forralt elegyéhez. Az elegyet utóreagáltatás céljából még 1 óra hosszat forraljuk visszafotyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a redukálószer feleslegét 400 g 20%-ös vizes nátriumhidroxid- 25 oldat hozzáadásával elbontjuk. . A benzolos fázist vízzel alkálimentesre mossuk, szantiuk-és vákuumban bepároljuk szárazra. Maradékként 30-hulT''\i-l'-(0(S)-metil-6-hidroxi-bu\ til]-4'(R)-metü-5a!-androsztáno |160,170-b] pirrolidint kapunk csaknem mennyiségi hozammal, majdnem színtelen 30 kristályos termék alakjában. Metanol és víz 3:1 arányú elegyébó'l történő átkristályosítás után színtelen tűkristályok alakjában kapjuk ezt a terméket, amelynek fizikai állandói azonosak az 1. példa termékeivel. 35 500 mg 1. vagy 2. példa szerinti 30-acetoxi-l'- |0(S)-metil-7-karboxi-propil| -4 (R)-metil-5' oxo-5a-androsztáno [160 ,170-b] pirrolidin terméket 25 ml abszolút tetrahidrofurán- 40 ban oldunk és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 710 mg nátriumaluminiumhidrid 15 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített és visszafolyató hűtő alatti forralás közben kevert oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk, majd szoba-' hőmérsékletre hűtjük és a reagálatlan nátriumaluminium- 45 hidridet víz hozzáadásával elbontjuk. Az ennek során kivált aluminiumhidroxid-csapadékot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk szárazra. Maradékként 30-hidroxi- l'-|0(S) -metil-fi- hidroxi-butil|- 4'(R)-metil-5-androsztánc |160,170-b| pirrolidint kapunk színtelen amorf termék alakjában. 50 93%H)S termelési hányaddal. Metanol és víz elegyébó'l történő átkristályosítás után ez a termék színtelen tűkristáiyokar képez, amelynek fizikai állandói azonosak az 1. példa szerinít kapott termékeivel. 56 60 65 70 75 A' a C-OC I I OR OR vagy Cr I ,H OR' ill. C I H OR' képletű csoportok valamelyikét képviseli, az ezekben előforduló R jelentése a fentivel egyező, R' pedig hidrogénatomot vagy valamely rövidszénláncú alifás karbonsav acilgyökét képviseli, X-Y pedig a fenti jelentésű - vagy azoknak az (V) általános képletű A16 izomerekkel képezett elegyébó'l, melyet a demisszidin vagy szolanidin higanysókkal való kezelése útján nyerünk, in situ előállított (II) általános képletű A22* 23 ) -telítetlen aminoszteroidot - e képletben X-Y és A' jelentése a fentivel egyező -, krómtrioxiddal oxidálunk, 1 mól krómtrioxidra számítva legalább 1 mól tercier heterociklusos bázis jelenlétében, és a képződött (III) általános képletű szekoszolanidánsavat - ahol A' és X Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -az oxidálószer feleslegének redukció útján történő eltávolítása után elkülönítjük, majd az A' helyén I C =0 csoportot tartalmazó vegyület esetében e csoportnak valamely R(OH2 ) képletű rövidszénláncú alifá^ dialkohollal való reagáltatással történő megvédése és adott esetben a karboxilcsoport egyidejű észterezése után, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében valamely alkálifém-aluminiumhidriddel redukáljuk, és kívánt esetben a jelenlevő OR ' Q csoportot savval való kezeléssel C = O csoporttá ; OR I alakítjuk. (Elsőbbsége: 1969. december 22.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt szobahőmérsékleten folytatjuk le. ( Elsőbbség: 1969. február 10.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálószer feleslegének redukálására kénessavat alkalmazunk. (Elsőbbség: 1969. február 10.) 4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy tercier heterociklusos bázisként piridint alkalmazunk. (Elsőbbség: 1969. február 10.) 5. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű A22( 23 )-telítetlen aminoszteroidnak a megfelelő (IV) általános képletű A22( N )-imóniumsóból in situ történő előállítását a reakcióelegyben jelenlevő tercier heteroeiklusoN bázis segítségével végezzük, mimellett ezt a tercier bázist legalább 1 mól krómtrioxidra számított 1 mól bázis és 1 mól imóniumsóra számított 1 mól bázis összegének megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1969. február 10.) 6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű A22( 23 )-telítetlen aminoszteroid in situ előállítását a (IV) általános képletű A22(N).jm(5 n j urns óból olymódon végezzük, hogy e (IV) általános képletű A22( N )-imóniumsó 6
