162286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indok-3-ecetsav- szulfonilamid-származékok előállítására
3 162286 4 előnyösen alacsony hőmérsékleten, vagyis -5 és *10 C° közötti hőmérsékleten inert atmoszférában reagáltatjuk. A savkloridot általában nem izoláljuk, hanem izolálás nélkül közvetlenül a megfelelő szulfonamiddal, vagy egy alkálifémsójával, így a kálium- vagy nátriumsóval hidegen £ kezeljük. Szobahőmérsékletre történő felmelegítés után a terméket vizes kezeléssel és ásványi savval mint sósavval, kénsawal vagy más ásványi savval 3-7 közötti pH-értékre történő beállítással izoláljuk. A szulfonamidok alkálifémsóit úgy készítjük, hogy a szulfonamidot alkoholos közegben egy JQ alkálifém tercier-alkoxiddal, mint kálium-terc- butoxiddal" reagáltatjuk. 16 1. példa 2-butil-5 -metil-indol A lépés: N-(2,4-dimetilfenil) pentánsavamid előállítása: 20 22,7 g (0,188 mól) pentanoilkloridot 100 ml tetrahidrofuránban 20 perc leforgása alatt 121,2 g (1 mól) l-amino-2,4-dimetilbenzol jéggel hűtött kevert oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten néhány óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A 25 maradékot éterben felvesszük, 12 n sósavval extraháljuk, a fölösleges l-amino-2,4-dimetilbenzol eltávolítása céljából. Áz éteres oldatot semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az éteres oldatot bepárolva, 25,1 g N-(2,4-dimetilfenil) pentánsavamidhoz jutunk, amelynek olvadás- 30 pontja 114-115 C°. B lépés: 2-butil-5-metil- indol előállítása: \ 20,5 g (0,1 mól) N- (2,4- dimetilfenil) pentánsavamid 250 & ml dietilanilinban képzett oldatához keverés közben nitrogén légkörben kisebb adagokban 10 g (0,526 mól) nátriumamidot adunk. A reakcióelegyet lassan 220 C°-ra felmelegítjük és 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet kb. 50 C°-ra lehűtjük és a nátriumamid 40 feleslegét, 300 ml víz óvatos hozzáadásával elbontjuk. A szerves fázist 300 ml éterrel extraháljuk, és hideg 4 n sósav és víz-adagokkal mossuk. Az éteres oldatot megszárítjuk, majd bepárolva 2,2 g maradékhoz jutunk. Ezt petroléterrel átkristályosítva 2-butil-5-metil-indolt kapunk, amelynek ovadás-' 46 pontja 73,5-75,5 C". 2. példa 10 2-butil-5-metil-indol-3-ecetsav A lépés: 3-dimetilaminometil-2-butil- 5-metil-indol előállítása: 58 3,25 ml (25%-os vizes) formaldehid 7,15 ml (37%-os vizes) dimetilamin, 32,5 ml jégecet és 32,5 ml dioxán keverékéhez 0 C° alatti hőmérsékleten 6,087 g (0,0325 mól) 2-butil- 5-metil-indol 32,5 ml dioxánban készült oldatát csepegtetjük keverés közben. Az adagolás befejezése után a 60 reakcióelegyet 18 óra leforgása alatt, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 300 ml vizzel fehígitjuk és a kisebb mennyiségben képződött gumiszerű mellékterméket eltávolítjuk. A szürletet jégfürdőben lehűtjük, és 10 n káliumhidroxid-oldattal 10-11 pH-értékre meglugositjuk. A 66 kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket n-hexánból átkristályosítva 5,0 g (63,6%) 3-; dünetilaminometil- 2- butil- 5- metil-indolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 108,5-110,5 C. 70 B lépés: 2-butil-3-ciánmetil-5-metil-indol előállítása: 3,42 g (0,014 mól) 3-dimetilaminometil- 5- metil-2-butilindolt 60 ml vízmentes éterben feloldunk, majd az oldatot i keverés közben 19,5 ml metiljodid jéggel hűtött oldatához 78 ^csepegtetjük 6 óra leforgása alatt 0 C-on. Á csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk, ' amikor 3-dimetilaminometil- 5-metil- 2-butil- indol- metojodid sóhoz jutunk. A hozam 4,7 g (87%). További tisztítás nélkül a metojodidot 8,93 g káliumcianid 63,3 ml vízben képzett oldatához adjuk és az oldatot 2 óra hosszat 80 C°-on keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,9 g (90%) 2- butil- 3- ciánmetil- 5- metil-indolhoz jutunk, sárga olaj alakjában. C lépés: 2-butil-5-metil-indol -3-ecetsav előállítása: A B lépésben készült 2,9 g (0,0128 mól) nitrll-származékot 11,53 g (0,205 mól) káliumhidroxid 39 ml vízben készített oldatához és 64 ml etanolhoz adjuk, majd az elegyet nitrogén légkörben 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A rrakcióelegyet 500 ml vizzel fehigitjuk, koncentrált sósavval 2 pH-értékre állítjuk be, majd éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk majd bepároljuk,. A kristályos maradék súlya 3,1 g. (90%). Ezt petroléterből átkristályosítjuk, így 2-butil-5-metil- indol-3-ecetsavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 106-110 C°. 3. példa N-(metánszulfonü) -5-metil-2-propil-indol-3-acetamid A lépés: A metánszulfonsavamid káliumsójának előállítása 20,9 g (0,22 mól) metánszulfonamid és 24,68 g (0,22 mól) kálium-terc-butoxid 450 ml metanolban képzett oldatát 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverésben tartjuk. Keverés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd nagyvákuumban éjjelen át szárítjuk. B lépés: 5-metil-2-propil-indol-3-acetilklorid 8,096 g (0,035 mól) 5-metil-2-propil-indol-3-ecetsav vízmentes 1,2-dimetoxietánban készült oldatát nitrogén 'légkörben 0 és -5 C* közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd 7,291 g (0,035 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, ez idő közben a reakcióelegy teljesen oldatba megy. C lépés: N-(metánszulfonil)-5-metil-2-propil-indol-3-acetamid v A B lépésben kapott savklorid-oldathoz metánszulfonamid káliumsóját adjuk, amelyet az A lépésben készítettünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 óra hosszat keverjük. Ezután 500 ml vizet adunk hozzá és híg sósavval kb. 5 pH-értékre állítjuk be. A kivált gumiszerű szilárd terméket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktivszénnel derítjük. A derítés után a reakcióelegyet bepároljuk, a kapott sárga olajat éter-petroléter elegyébó'l átkristályosítva 4 g N-(metánszulfonil>5-metil-2-propfl-indol-3-acetamidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 159-159,5 C°. • A 3. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a metánszulfonamid és az 5-metil-2- propil-indol-3-ecetsav helyett ekvivalens mennyiségben a következő táblázatban felsorolt NHJSOJX és 5- (6)- R'-2- R2 -indol- 3-ecetsavat használjuk. 2
