162276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil-5-szulfamil-amino-benzoesav-származékok előállítására

3 162276 4 alkalmas hatóanyagokat is adhatunk. A készítmények az (I) általános képletű hatóanyagokon kívül pl. veratrum- vagy rauwolfia-alkaloidokat, pL rezerpint, rezcinnamint vagy protoveratrint, vagy szintetikus vérnyomáscsökkentő' hatóanyagokat, pl. hidralazint, egyéb diuretikus vagy szaluretikus 5 hatóanyagokat, pl. benzotiadiazin-vegyületeket, így hidroflumetiazidot, bendroflumetiazidot vagy hasonló anyagokat is adhatunk. A készítmények káliumkímélő diuretikus hatóanyagokat, pl. triamteren-t is tartalmazhatnak. Egyes esetek ben a készítményekhez eló'nyösen kismennyiségű karboanhid- 10 ráz-inhibitorokat vagy aldoszteron-antagonizáló anyagokat, pl. spironolaktont is adhatunk. A humán gyógyászatban az (I) általános képletű hatóanyagokat és sóikat általában 0,1-25 mg-os, előnyösen 0,25-2,5 mg-os dózisban adhatjuk be (a számadatok a szabad 15 savra vonatkoznak). A fenti hatóanyagmennyiséget naponta egyszer, kétszer vagy háromszor adagolhatjuk. Egyes esetekben, a beteg állapotától függően, a fenti dózisértékektó'l el is térhetünk. Az egyéni kezeléshez szükséges, megfelelő hatást biztosító, mellékhatásmentes napi adagolást mindenkor a 20 gyakorló orvos állapítja meg. Az „egységdózis" kifejezésen a betegnek beadható, könnyen kezelhető és csomagolható, fizikailag stabil, a hatóanyagot, és adott esetben szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hígító- vagy hordozóanyagot is tartalmazó, egyetlen 25 dózist értünk. Az injiciálható készítmények zárt ampullákba, fiolákba vagy egyéb tartályokba töltött, a hatóanyagot tartalmazó, parenterális úton beadható vizes vagy olajos injiciálható oldatok vagy diszperziók lehetnek. Ezek a készítmények az 30 egységdózisnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. A parenterális úton beadható készítményeket általában olyan esetekben alkalmazzuk, amikor gyors vízelvonásra van. szükség, pl. a tüdőödéma intenzív kezelése esetén. A 35 folyamatos kezelésre szoruló, pL magas vérnyomásban szenvedő betegeknek orális úton adagolt nyújtott-hatású készítményeket, előnyösen a szervezetben lassan felszívódó tablettákat adhatunk. A szívelégtelenségek és magas vérnyomás kezelésére fel- 40 használható gyógyászati készítményekhez előnyösen egyéb, a korábbiakban felsorolt hatóanyagokat is adhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fent megadott - vagy a (II) 45 általános képletű vegyület sóját R,X általános képletű vegyülettel alkilezzük - ahol R, jelentése a fent megadott, és X halogénatomot, eló'nyösen klóratomot vagy brómatomot vagy szulfoniloxi- vagy alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoportot jelent -, majd kívánt esetben a karbonsav-csoportot 50 önmagában ismert módon felszabadítjuk. Az alkilezést szakember számára ismert módon hajtjuk végre. Egy előnyös eljárásváltozatot ismertet a 69/8615 sz. délafrikai szabadalmi leírás. A (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. 55 A (II) általános képletű vegyületeket különféle módszerekkel állíthatjuk elő. Az egyik előnyös eljárásváltozat szerint a (III) általános képletű vegyületeket - ahol R, jelentése a fent megadott - Kizsnyer-Wolff reakciónak vetjük alá, azaz hevítés közben bázisos közegben, magas forráspontú 60 oldószer- vagy oldószerelegy pl. dietilénglikol vagy dietilénglikol és víz elegyének jelenlétében hidrazinhidráttal reagál- ...... tatjuk, majd a reakcióelegy megsavanyítása után elkülönítjük^ a (II) általános képletű vegyületeket. A (III) általános képletű vegyületek ugyancsak új 68 anyagok. Ezeket a vegyületeket az amino-csoport helyzetétől függően különféle eljárásokkal állíthatjuk elő. A 4-es helyzetű amino-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket eló'nyösen 4-karbetoxi-2,6-dinitro-benzoesavból kiindulva állítjuk elő. A kiindulási anyagot klórozószerrel, pl. 70 tionilkloriddal vagy foszforkloridokkal a megfelelő' savkloriddá alakítjuk, majd a savkloridot ismert körülmények között benzollal és aluminiumkloriddal reagáltatjuk. A reakció során 4-benzoil-3,5-dinitrobenzoé savas etilésztert kapunk. Ha a fenti reakcióban benzol helyett helyettesített 7i benzolszármazékokból indulunk ki, a megfelelő 4-(helyettesített benzoil)-3,5-dinitro-benzoésavas etilészterekhez jutunk. A fenti lépésben kapott észtert elszappanosítjuk, majd a szabad savat redukálószerrel, pl. alkálifém-ditionittal részlegesen redukáljuk. A redukció körülményei között a kiindulási anyag egyik nitro-csoportja amino-csoporttá alakul. A kapott 5-amino-4-benzoil-3-nitro-benzoesavat Meerweinreakcióval 4-benzoil-5-klórszulfonil-3-nitro-benzoesavvá alakítjuk, majd a kapott vegyületet ammóniával kezeljük. Az utóbbi reakcióban (IV) általános képletű 5-szulfonamid-származékokat kapunk - ahol R2 jelentése a fent megadott. A (IV) általános képletű vegyületek 3-as helyzetű nitro-csoportját pL fölöslegben vett nátriumditionittal, kissé megnövelt hőmérsékleten redukáljuk, majd a vegyületet eló'nyösen savas közegben gyűrűzárásnak vetjük alá. Az utóbbi lépésben olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben az amino-csoport a gyűrű 4-es helyzetéhei kapcsolódik. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a (IV) általános képletű vegyületeket közvetlenül (II) általános képletű vegyületekké alakítjuk úgy, hogy a nitro-csoport redukcióját a ketoncsoport a Kizsnyer-Wolff reakciójával együtt egy lépésben hajtjuk végre. Azokat a (III) általános képletű együleteket, amelyekben az amino-csoport a gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik, a fentihez hasonló eljárással állíthatjuk elő 4-acetamino-2-klór-5-nitro-benzoesavból kiindulva. A kiindulási savat klórozószerrel, pl. tionilkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott savkloridot benzollal és aluminiumkloriddal kezeljük. Az így előállított 4-acetamino-2-klór-5-nitro-benzofenont savas hidrolízissel 4-amino-2-klór-5-nitro-benzofenonná alakítjuk. A kapott terméket diazotáljuk és kuprocianiddal kezeljük. Az így előállított 4-ciano-2-klór-5-nitro-benzofenont savas hidrolízissel a megfelelő savvá alakítjuk, majd a kapott 4-benzoil-5-klór-2-nitro-benzoesavat benzilmerkaptánnal reagáltatjuk. A kapott 5-benziltio-vegyületet pl. ecetsavas közegben oxidatív klórozásnak vetjük alá, reagensként klórt használunk. A kapott 5-klórszulfonil-vegyületet szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten ammóniával reagáltatjuk, és a képződött közbenső terméket elkülönítés nélkül gyűrűzásának vetjük alá. 6-karboxi-5-nitro-3-fenil-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxidot kapunk. A termék nitro-csoportját enyhe körülmények között, pl. ferroszulfát-ammóniumhidroxid eleggyel, amino-csoporttá redukáljuk. Az utóbbi lépésben 5-ös helyzetű amino-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk. Hasonlóan állítjuk elő a 3-(helyettesített-fenil)-származékokat is. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - ahol R, és R, jelentése a fent megadott -Kizsnyer-Wolff reakciónak vetjük alá. Az (V) általános képletű vegyületek ismert anyagok. Az (V) általános képletű vegyületek előállítását a 31718/70. sz. brit szabadalmi bejelentés ismerteti. A fenti eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületeket szabad savak, sók vagy észterek formájában állíthatjuk elő. Az észtereket kívánt esetben elszappanosíthatjuk, vagy a szabad savakat észterezhetjük. A gyógyászat szempontjából az (I) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alifás alkoholokkal, dietilamino-etanollal, vagy egyéb ismert és általánosan alkalmazott nem-toxikus alkoholokkal képezett észterei jelentősek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. l.példa 2-Amino-4-benzil-5-szulfamil-benzoesav : A. lépés; 4-Acetamino-2-klór-5-nitro-benzofenon 26 g 4-acetamino-2-klór-5-nitro-benzoesav és 100 ml tjonilklorid elegyét kb. 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 4-acetamino-2-klór-5-nitro-benzoilkloridot 300 ml száraz benzolban oldjuk, és az oldathoz erélyes keverék