162254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok előállítására

162254 7 létében 6 órán át visszafolyatő Wti& alkalmazása mellett forraljuk. A reakciőelegyet egy éj jeles át hülnl hagyjuk és a kiváló hidrazodikarbonsav-dieíilésztert szűréssel eltávolítjuk. A szürlet bepárlása után 7 -klór -2,3 -dihidro -1 -metil -1H -1,4-benzo - 5 diazepint kapunk, mely vékonyrétegkromatográfiás utón történő összehasonlítás alapján a vegyület hiteles mintájával azonos. C) 1 g 7 -klór -2,3,4, 5 -tetrahidro -1 -metil -1H -1,4 -benzodiazepinMdroklorid 50 ml vízmentes ben - 10 zollalképezettoldatát.1,4 g 2,3-diklőr-5,6-dicián-1.4-benzokinon 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatával kezeljük. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A maradékot vizes n káliumhid- 15 roxid -oldat és metiléiiklorid elegyével keverjük; a szerves extraktot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiával 2 mm vastag szilikagél lemezeken (F-254; E. Merck) 1:1 ará- 20 nyu kloroform/metanol eleggyel történő előhívás -sal tisztítjuk. A kivánt terméket tartalmazó zónákatultraibolyafény(254m/i) jelzi. E zónákról a terméket lekaparjuk, majd etanol és telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyével extraháljuk. 25 Az extraktokat betöményitjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az ilymódon kapott 7-klór-2,3-dihidro -1 -metil -1H -1, 4 -benzodiazepint az A -módszer -nél ismertetett módon hidrokloriddáalakítjuk. Metanol/éter elegyből történő átkristályositás után 30 227 -230 C° -on olvadó sárga prizmákat kapunk. A kapott termék keverékolvadáspont alapján az A) bekezdés szerint előállított vegyülettel azonos. 35 5. példa 1,8 g 7-klór-2,3,4, 5-tetrahidro-1-metil-1H-1,4 -benzodiazepinhidroklorid 15 ml vízmentes piri -dinnel képezett oldatához keverés közben 15 perc 40 alatt 1,25 g metánszulfonilkloridot csepegtetünk. A reakciőelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és jeges vizbe öntjük. A kiváló termé -ket szűrjük. Metílénklorid/hexán elegyből történő átkristályositás után 118-120 C°-on olvadó 7-klőr- 45 2,3,4, 5-tetrahidro-4-meülszulfonil-1 -metil-1H-1,4-benzodiazepint kapunk. Metilénklorid/hexán elegyből történő átkristályositás után 119 -120 Co-on olvadó sárga prizmákat kapunk. 0, 3 g 7-klór-2,3, 4, 5-tetrahidro -4-metilszulfo- 50 nil -1 -metil -1H -1,4 -benzodiazepin 30 ml vizmentes N,N -dimetil -f ormamiddal képezett oldatához nátri -umhidrid ásványolajos diszperzióját adjuk. (0,1 g 53 suly/tf %), majd az elegyet száraz nitro -génatmoszférában 5 napon át keverjük. A reakció- 55 elegyet jeges vizbe öntjük. Metilénkloridos extrák -ciő után 7-klór-2, 3-dihidro-1-metil-1H-1, 4-benzodiazepint kapunk. A termék azonosítását a vegyü -let hiteles mintájával való vékonyrétegkromatográ -fiás összehasonlítás utján végezzük el. 60 8 6. példa 4,75 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1-metil-1H-1,4-benzodiazepinhidroklorid 20 ml vízmentes piridinnel képezett oldatához 5,75 g p -toluol -szulf on -savklorid és 20 ml vízmentes, piridin oldatát cse -pegtetjük. A reakciőelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellettforraljuk, lehűtjük és jeges vizbe öntjük. A kiválő terméket szűrjük és métilénklorid/hexán elegyből átkristályositjuk. Az jlymődonkapott7-klőr 2,3,4,5-tetrahidro-4-p-tolubi* szulfonil-1 -metil- 1H-1,4-benzodiazepin 137-138 C°-on olvad. Benzolos átkristályositás után 138- lá9 C°-on olvadó szintelen prizmákat kapunk. A 7-klór-2,3,4, 5-terahidro-4-p-toluolszulfonil-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin N, N-dimetilformamidban az 5. példában leirt módon végrehajtott nátriumhidrides kezelésével 7 -klór -2,3 -dihidro -1-metil-1H-1,4 -benzodiazepint kapunk, melyét a vegyület hiteles mintáj ával történő vékonyrétegkro -matográfiás összehasonlítás utján azonosítunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására (mely képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormeül-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi.-csoport; Rj jelentése 1 -7 szénatomos alkil -csoport és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1,7 szénatomos alkil-vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben R és R^ j elentése az (I) kép -létnél megadott) valamely (III) általános képletü fémorgaaikus fenil-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése az (I) képletnél megadott és A jelentése lítium, -MgBr, -MgCl vagy-MgJ). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) képletü vegyületeket alkalmazunk, melyekben R j elentése a benzodiazepin -gyürü 7-helyzetéhez kapcsolódó halogénatom, R^ jelentése 1-7 szénatomos alkii-csoport és R2 jelentése hidrogénatom. 3. A 2. igénypont szerinti eljarás f oganatositá -si módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén klőratomot és Rí helyén metil-csoportot tartalmazó (II) képletü vegyületeket alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti elj arás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként A helyén-MgBr csoportot tartalmazó (III) képletü vegyületeket alkalmazunk. 5. A4, igénypont szerinti elj arás f oganatositá -si mődja, azzal jellemezve, hogy a reakciónál oldószerként etiléter és tetrahidrofurán elegyét alkalmazzuk. 2 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7406411. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23.