162253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok előállítására

162253 3 4 dok (pl. acetilperoxid); perészterek,pl.terc. bűül-perbenzoát és terc. butil-perftálát; hidroperoxidok, pl. terc. butil-hidroperoxid és kumolhidroperoxid stb. A katalizátorként felhasználható sok szabad gyök közül az azo-bisz-kis szénatomszámu alkilnitrilek különösen előnyösnek bizonyultak. Előnyös halogénezőszer-szabad gyök katalizátor kombináció azN-klór-szukcinimidet és 2,2' -azobisz-(2-meül-propionitril)-t tartalmazó elegy. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatositási módja szerint a (II) képletü vegyületek, a megfelelő (I) képletü vegyületté történő átalakítását inert szerves oldószeres közegbenhajtjuk végre. Oldószerként gyenge szerves savakat (pl. kis szénatomszámu alkankarbonsavakat, pl. ecetsavat, hangyasavat, stb.); klórozott szénhidrogéneket (pl. klórbenzolt, széntetrakloridot, di -klőrmeülént, kloroformot stb.) alkalmazhatunk. Amennyiben reakcióközegként kis szénatomszámu alkankarbonsavakat alkalmazunk, a közeget valamely puffer (pl. káliumacetát, káliumkarbonát, trietilamin, stb.) hozzáadásával pufferolhatjuk. Amennyiben halogénezőszerként valamely halogént használunk, oldószerként előnyösen kis szénatomszámu alkánkarbonsavat alkalmazhatunk. Amennyiben halogénezőszerként kis szénatom -számú alkilhipohalogenitet alkalmazunk, oldószer -ként előnyösen klórozott szénhidrogéneket használ -I hatunk. Valamely, -N-X csoportot tartalmazó halogénezőszer felhasználása esetén előnyösen klőro -zott szénhidrogénes közegben dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, vagy szobahőmérsékletnél magasabb hőfokon is elvégezhetjük. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (II) képletü vegyületek (I) képletü vegyületekké történő átalakításánál al -kalmazotthőmérsékletet részben a felhasznált hahalogénezőszer határozza meg. Amennyiben pl. halogénezőszerként halogént alkalmazunk, a reakciót előnyösen 10 C° és kb. 40 C° közötti hőmérsék -let-tartományban, különösen előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben halogénezőszerként kis szénatom-I szamu alkilhipokloritotvagy -N-X csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk, a reakciót előnyö -sen magasabb hőmérsékleten, pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezhetjük el. A szakember számára nyilvánvaló, hogy szabad gyökös katalizátor jelenlétében a (II) képletü vegyületek (I) képletü vegyületekké történő átalakitá -sánálalkalmazandó hőmérsékletet részben a katalizátorjellege szabja meg.Ismeretes,hogy a valamely kötés disszociációja utján bekövetkező gyökképződés bizonyos esetekben már szobahőmérsék -léten lejátszódik. Amennyiben a felhasznált katalizátor szobahőmérsékleten szabad gyökökre disszociál, a reakciót már szobahőmérsékleten elvégezhetjük. A legtöbb, katalizátorként felhasználható vegyület azonban csak szobahőmérsékletnél magasabbhőfokondisszociálgyökökre. Ez esetben a reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük el. Aleirásbanhasznált "kis szénatomszámu alkilcsoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazőláncu, legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó szénhidrogén -5 csoportok értendők (pl. metil, etil, izopropil, butil és hasonlók). A találmányunk tárgyát képező eljáráskülönösenelőnyös foganatositási módja szerint R helyén metil -csoportot tartalmazó (I)képletü ve -gyületet áHitünk elő. 10 A találmányunk tárgyát képező u} eljárás segítségével a kondenzált fenil -gyürün helyettesitetlen benzodiazepineket a kondenzált fenil-gyürün halogénatomottartalmazó vegyületekké alakitjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás legelőnyösebb 15 foganatositási módja szerint a halogénatom bevitelére -N-X csoportot tartalmazó vegyületet, előnyösen N -klór -szukclnimidet alkalmazunk. Az (I) képletü vegyületeket legjobb kitermeléssel a meg-20 felelő (II) képletü vegyület és N-klőr-szukcinimid reakciójával állithatjuk elő. Az (I) képletü vegyületek értékes nyugtatők, antikonvulziv és izomrelaxáns szerek. A találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott halogénező-25 szereknek a szerves kémiában történő felhasználása az irodalomból ismert. így pl. (Jllmann: "Enzyklopädie der technischen Chemie" 8., 360. (1957) c. müvében olefinek allil-kötésének N-halogénezett szerves karbonsavamidokkal történő ha -30 logénezését irják le. Vorozscov: "Szinezékek és közbenső termékek szintézisének alapj ai" c. köny -vének 186. és 224. oldalán aromás vegyületek klórozásáről számol be és megemliti, hogy e célra alkálifémhipokloritok és p -toluolszulfonsavdiklór -35 amid is alkalmazhatók. A 148.089 1. sz magyar és 1.056.133 sz. NSZK szabadalmi leírásbaniminodibenzilén alifás hídjának ismert halogénezőszerekkel (pl.N-bróm-szukcinimiddel) történő halogéné -zésére kerül ismertetésre. 40 A felsorolt irodalmi helyek azonban nem oldják meg a szelektív halogénezés problémáját. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál éppen ilyen szelektív halogénezés sei állunk szemben. A (II) általános képletü kiindulási anyagok halogénezése 45 ugyanis az 5-fenil-l,4'benzodiazepin molekula 7 -helyzetén kivül a kondenzált benzol -gyürü többi helyzetében, az 5-helyzethez kapcsolódó fenil-gyürün és a diazepin-gyürün is lejátszódhatna. Ezzel szemben a halogén meglepő módon szelek-50 ti ven a (II) általános képletü kiindulási anyagok 7-helyzetébe lép be. Eljárásunk további részleteit példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 100 mg (0,423 millimól) 2,3 -dihidro -1 -metil -5 -60 fenil-lH-l,4-benzodiazepin és 60,2 mg (0,45 milli -mól) N-klór-szukcinimid 3 ml meülénkloriddal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradé-65 kot 5x5 ml éterrel kezeljük. Az egyesitett éteres 2