162238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefámsavak előállítására

3 l622ä8 4 lekulán belül, vagy kívül. Ezeket a vegyületeket jelenleg penicillin-szulfoxid-észterekből állíthatjuk elő, a Chauvette-Flynn és R.D.G. Cooper által továbbfejlesztett Morin-Jackson eljárással. Lowell D. Hatfield találmányában 3 591 585. sz. USA szab. leírás) javított eljárást ír le a Cooper oldószerrendszerekkel javított Morin-Jackson eljárással történő direkt dezacetoxicefalosporin-észter előállításra. Hatfield kimutatta, hogy egy szulfonsavat és egy vízelvonószert használva a penicillin^szulfoxid-észter kiindulási anyagok hevítési lépéséhez képest magasabb kitermeléssel képződik a dezacetoxicefalosporinészter. Azonban ugyancsak keletkeznek eddig még nem azonosított melléktermékek is kis mennyiségben. A gyakorlatban a penicillinszulfoxid-savakat, sókat vagy -észtereket kénsav, szulfaminsav, vagy ezeknek valamilyen sójának vagy észteréinek jelenlétében melegítjük, 80—150 C° hőmérsékleten, legalább 10'% tercier karboxamidot tartalmazó oldószerben oldva, míg optimális 3-hidroxi-3-metil-7-<amino-cefam-4-karbonsav vagy észter termelés lép fel. A reakció általában 24 órán belül befejeződik. Előnyös oldószerekkel és reagensekkel 5—14 órán át melegítve az elegyet a termék keletkezése jó termeléssel érhető el. Előnyös körülmények között a penicillin-szulfoxid-sav vagy -észter 1—20 súlysziálaléknyi mennyiségben oldódik az olyan oldószerelegyben, amely egy tercier karboxamidból és egy szerves inert folyadékból áll, optimálisan 3:5 és 5:3 közötti arányban. Az oldószerkomponensek és a koncentrációk attól függően változnak, hogy milyen tercier karboxamidot és inert oldószert használunk, és a reakciót milyen hőmérsékleten és mennyi ideig végezzük. Ügy találtuk, hogy az előnyös tercier karboxamid, N,N-dimetilacetamid (DMA) esetén, ha az inert szerves oldószerkomponens mennyisége eltér a fentiekben megadott arányoktól, a reakcióelegy természete és a termelés megváltozik. Minden olyan eddig leírt penicillin, vagy 6--(N-védett-ammo)-2,2-dimetilpenam-3^karbonsavvegyület alkalmazható kiindulási anyagként a találmány szerinti eljárás során, amelyek az eljárás szerinti a savas és magas hőmérsékletű miliőben a fenti módon reagálnak. A penicillint vagy penamot a (kezelés előtt szulfoxiddá kell oxidálni. A fcarboxilcsoport védéséhez a vegyületek az előzetes reakciók során észterezhetők is, azonban ez nem feltétlenül szükséges. Tetszés szerint a penicillin vagy penam vegyület észterezhető, majd ezután oxidálható penicillin szulfoxid észterré. A penicillin és penam vegyületek széles skálája kezelhető a találmány szerinti eljárással, 3-hidroxi-3-metil-cefam-vegyületek előállítása céljából. Ugyancsak használhatók alkálifémekkel, pl. nátriummal, káliummal, ammóniumcsoportokkal vagy aminokkal alkotott penicillinszulfoxidsók is, azonban a karboxilcsoport védelme nem féltétlenül szükséges. Az I általános képletű vegyületben R bármilyen olyan nitrogénvédőcsoport lehet, amelyről tudott, hogy megvédi a nitrogénatomot a sav támadásától a melegítési eljárás során. Ha R hidrogénatom, azaz a 7-helyzetű nitrogén szabad aminocsoportként van jelen, a kívánt termék 5 termelése jelentősen kisebb. Az R bármelyik olyan aminovédőcsoport lehet, amelyet a peptidkémiában használnak, pl. trifenilmetil-, karboxikarbonil-, benziloxikarbonil-, alliloxikarbonil-, ciklopentiloxikarbonil- vagy a legalkalmasabb 10 és legelőnyösebb valamely acilcsoport. Sok ilyen célra alkalmas acilgyök ismert a cefalosporin és penicillin antibiotiumok irodalmában. Előnyös amino védőcsoport valamely II általános képletű acilgyök, mely képletben m 0 és 4 közötti ér-15 tékű állandó, n értéke 1-től 4-ig változhat, z értéke 0 vagy 1, és ha z értéke 0, m-ben és n-ben a metiléngyökök oxigénatom közvetítése nélkül kapcsolódnak egymáshoz, valamint az ilyen lacilgyökök fenilcsoportjukon fluor-, klór-, bróm-20 vagy jód-atommal, hidroxilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkilgyö'kkel, 1—2 szénatomos alkiloxicsoporttal, nitro- cia-no- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált változatai. Az acilcsoportok az m vagy n csoportok szénatomjain levő 1 vagy 25 2 hidrogénatom helyett metilgyököket is tartalmazhatnak. Néhány ilyen előnyös acilgyök: fenilacetil-, fenoxiacetil-, feinilheptanoil-, fenoxiizopropionil-, benziloxiacetil-, fenilpropionil-, fenilbutiril-, 3-metilfenilbutiril-, 4-propilbenzil-30 acetil-, benziloxiacetil-, feniletoxipropionil-, feniletoxipropionil-, fenilbutoxibutiril-, 3-fluorfenoxiaoetil-, 3-hidroxifenilacetil-, 4-brómfenilpropionil-, 4-jódfenilacetil-, 2-klórbenziloxipropionil-, fenil-2,2-dimetilacetil-, 4-nitrofenilace-35 til-, S-cianofenilpropionil-, 4-trifluormetilfenoxiacetil-csoportok és az ehhez hasonló gyökök. Számos más, R helyzetben alkalmazható, aminovédőcsoportkénit használható vegyület ismert 40 az irodalomban, pl. a 2 479 295 — 2 479 297 és 2 562 407 — 2 562 411 számú, valamint a 2 625 876 számú USA szabadalmi leírásokban. Az I általános képletben R' hidrogénatom, vízoldható só esetén alkálifématom, negyedrendű amino-45 csoport, vagy valamely alkil- vagy aralkil gyök lehet. Az I általános képletben R1 hidrogénatom, egy vízoldható sót képező kation, pl. alkálifématom, vagy kvaterner amin, vagy valamely alkil- vagy 50 aralkil-gyök lehet. Az észtercsoport az ismert módszerekkel, pl. híg vizes bázisokkal, vagy trifluor-ecetsavat, ecetsavat és cinkforgácsot alkalmazva, egy megfelelő hordozóra, pl. szénre, báriumszulfátra vagy alumíniumoxidra felvitt ka-55 talizáto-r, pl. platina, palládium vagy ródium jelenlétében távolítható el, miközben a cefalosporin vegyületet nem degradáljuk. Előnyös észtercsoportok a 4—6 szénatomos t-alkil-, 5-7 szénatomos, t-alkenil-, 5-7 szénatomos t-alkinil, pl. t-60 -butil-, t-pentil-, l,l-dimetil-2-propenil-, 1,1-dimetil-2-pentinil-, 2,2,2-triklóretil-, benzil-, 3 vagy 4-metoxibenzil-, 3- vagy 4-nitrobenzilr, és —CHaR" csoportok, mely utóbbi képletben R" 1—6 szénatomot tartalmazó alkanoil-, benzoil-, 65 toluil-, tenoil- vagy furoilgyök (lásd a 3 284 451 2