162230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklo [3,2,0ú] heptán-7-on vegyületek 2-hidroxil-származékainak előállítására
11 162230 12 metilaimmónium-aziddal kezeljük. Az így kapott savazid-származékból előállíthatjuk a kívánt III általános képletű izocianát^származékot, — ahol R0 az —N'=0—O képletű izocianátcso portot jelenti és Ac0 jelentése a fenti — ha valamely IV álftalános képletű alkohol származék jelenlétében — ahol R"„ jelentése a fenti — vagy távollétében, megfelelő reakciókörülmények között, pl. melegítés közben végezzük a reakciót. A kapott vegyületet rendszerint nem szükséges izolálni, hanem az a IV általános képletű vegyület — ahol Rfi0 jelentése a fenti — jelenlétében közvetlenül átalakul az előállítani kívánt kiindulási anyaggá. A IV általános képletű alkohollal — ahol R*0 jelentése a fenti — végzett reakciót adott esetben valamely inert oldószerben, pl. halogénezett szénhidrogénben, így széntetrakloridban, kloroformban vagy metilénkloridban, vagy valamely aromás oldószerben, pl. benzolban, tokióiban vagy klórbenzolban, előnyösen melegítés közben hajtjuk végre. A találmány szerint előállított kiindulási vegyület Ac acil-csoportját önmagában ismert módon, pl. megfelelő ihalogénező szerrel, így foszforpentakloriddal kezelve, az imidkloridot alkohollal, pl. rövídszénláncú-alkanollal reagáltatva, és az iminoéter előnyösen savas körülmények között végzett hasításával, lehasíthatjuk. A szénsav alkalmas félészterének acil-csoportját, pl. valamely savanyú körülmények között lehasítható rövidszénlánoű-alkoxikarbönil-, pl. terc-butiloxikarbonil- valamint terc.-pentiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil- vagy difenilmetoxikanbonil-csoportot, pl. triifluorecetsavas kezeléssel lehasíthatjuk. A kapott vegyületből a védett funkciós csoportok — az Ac0 acil-icsoportban — a szokásos módon szabadíthatók fel pl. hidrolitikusan, reduktive vagy savas kezelés útján. Az előbbiek szerint előállított kiindulási anyagban levő szabad amino-csoportot önmagában ismert módon acilezhetjiük, ugyanúgy, mint a szabad hidroxil-esoportot, azaz szabad karbonsavval vagy valamely reakcióképes karbonsav származékkal, pl. savkloriddal vagy savanhidríddel reagáltatva, adott esetben kondenzálőszer jelenlétében. A találmány magába foglalja az új II általános képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárását is, ahol a vegyületekben X az —O— —>Rb0 képletű csoportot jelenti, ahol Rb 0 és Ac a fent megadott, jelentéssel bír. így különösen vonatkozik a találmány a II általános képletű 2,2-dimetil-í3-[R60 —O—.q(=0)— amino]-6--N-iAc-amíno-penam-kiindulási vegyületek előállítására, — ahol Ac a már megadott jelentésű és R*0 valamely adott esetben szuh&ztituált a-fenil-rövidszénlánoú-alkil- vagy benzhidril-csoportot képvisel, pl. valamely adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi-csoportokkal előnyösen a 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben szubsztituált és/vagy előnyösen 2-belyzetben nitrocsoportokkal szubsztituált benzil-, valamint valamely megfelelő 1-ifeniletil- vagy benzhidril-csoportot, különösen 3- vagy 4-metoxibenzil-, 3,5-dimetoxibenzil-, 2^nitrobenzil-, vagy 4,5-dimetoxi-2-initro-benzil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárást a következő példák illusztrálják, a hőmérséklet-értékeket °C-okban adjuk meg. 10 1. példa: 0,2 g 3^(4,5-dimetoxi^2-nitro-benziloxiikarbonilamino)-2,2-dimetil-6-feniloxi-acetilaniino-penainot feloldunk 45 ml metilénkloridban és 65 ml 15 metanolban, és az oldatot Pyrex-üveg készülékben, nitrogén-atmoszférában 6 órán keresztül nagynyomású higanygőzlámpával végzett besugárzásnak vetjük alá. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk és 15 g 20 tisztított, kb. 5% vizet tartalmazó szilikagéioszlopon kromatografáljuk. 6% ecetsavas etilésztert tartalmazó metilénkJoriddal megkapjuk a változatlan, tehát reagálatlan kiindulási anyagot, metilénklorid és ecetsavas-etilészter 9 : 1 25 arányú elegyével pedig az V képletű 34iidroxi-2,2-dimetil-i6-ifeniloxiacetilaminospena!mot (kitermelés: 0,0;69 g), amely hidrátja alakjában spontán kristályosodik és vízzel telített éteres triturálás után 62—85 °C közötti tartományban 30 clwad, azaz olvadáspontja nem éles. A tiszta termék 62—70 °C között olvad; vékonyrétegkromatogram i(szilikagél) Rf 0,36 (rendszer: 1 : 1 arányú benzol-ecetsavas etilészter keverék); infravörös abszorpciós spektrum (metiléniklorid-35 bah): jellemző sávok 2,93 ft-mál, 3,09 ^nál, 5,65 ^í-mál, 5,06 AHnál, 6,29 /^nál, 6,65 ^nnál, 6,7:5 //-nál, 6,67 ^-nál, Ö,i27 ^-mál, 10,00 ,"-nál és ]lil,9i5i"nnál. A kiindulási anyagot a következőképpen ál-40 Htjuk elő: 2,625 ,g penicillin-V 30 ml tetrahidrofurános oldatához keverés és —10 °C-ra hűtés köziben hozzáadjuk 2 ml trietilamin 10 ml tetrahidrofurános oldatát. Ezután lassan hozzáadjuk —10 °C-tfiál a 2 ml klórhangyasavas etil-45 észter 10 ml-es oldatából vett 3,6 ml-ét, és az adagolás befejezte után még 90 percig keverjük —.10 S °C között. A reakciókeveréket 0,61 g nátriumazid 5,1 ml 50 vizes oldatával kezeljük, '30 percig keverjük 0 — —5 °C között, és 150 ml jeges vízzel hígítjuk. Háromszor extraháljuk metilénkloríddal; a szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és 25 °C-on vákuumban bepároljuk. így 53 kapjuk az amorf penicillin-V-azidot, enyhén sárgás olaj alakjában; infravörös abszorpciósspektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,04 jU -nál, 4,70 juhnál, 5ßß fi-u\ál, 5,182^-nál (váll), 6,93 jw-flxál, 6,26 /<-nál, 6,71 ,a-nál, 8,50 60 ^-mál, i9,40 ju-nál 11 g nyers penicillin-V-azid 260 ml abszolút benzolos oldatát összekeverjük 6,76 g 4,5-dimetoxi-,2-inítrobenzilHalikohollail, i(op. 145—,146 °C), és a keveréket 20 percig 75 °C-on melegítjük: 65 erős nitrogén-fejlődés indul meg. A reakció le-6
