162228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminovegyületek, azaz 6-amino-penicillánsav-származékok és 7-amino-cefalosporánsav-származékok előállítására
162228 38 10. példa: 0,26 g 6-a:iai;rio-i3-(NH2-ijódetil-oxibariboiiil-amino)-2,2-dimeül-penam 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 ml 90%-os vizes ecetsavval felhígítjuk, 0 °C-ra hűtjük és intenzív keverés közben 2 g cinkporral összekeverjük. A reakcióelegyet 10 percen keresztül 0 °C-on keverjük,- majd egy diatomafföld-készítményt tartalmazó szűrőn át szűrjük. A szűrési maradékot tetraíhidrofuránnal szuszpendáljuk, újra szűrjük és metilénkloriddal jól utánamossuk. Az egyesített szürleteket csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten bepároljuk és a maradókot az ecetsav eltávolítása céljából toluollal nagyvákuumban megszárítjuk, majd 80 ml metilénkloridban és 30 ml telített vizes nátriumklorid^oldatlban felvesszük és jól kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és 40 ml 0,5 mólos, nátriumkloiraddal telített, vizes dikáliumhidrogénfoszfát-'oldattal és 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes oldatokat kétszer 70 ml metilénkloridban mossuk, az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék 0,085 g-ját metilénkloridban 5 g szilikagélen (amely 7% vizet tartalmaz; oszlop) krotmatografáljuk. A 3-:izopropiM-tia-2,8--diazafoiciklo[3.2.0]iheptán-7-ont, amely metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítva 151— 155 °C-on olvad, kb. 10—20% metilacetátot tartalmazó metilénkloriddal eluáljuik. A szintén képződött 4,4-dimetiI-5-tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-8-ont, amely tetrafaidrofurán és dietiléter elegyéből kristályosítva 152—153 °C-on olviad, kb. 50% metilaoetátot tartalmazó metilénkloriddal kimossuk. 11. .példa: 0,í2i28 g feniloxiecetsav és 0,3 g trietilaniin metilénkloriddal készített 2 térfogatszázalékos oldatának 20,7 ml-ének elegyét mtrogéinatmoszférában, 10 °C-on összekeverjük 0,255 g triklóracetilklorid metilénlkloriddal készített oldatának 1,6 ml-ével és 15 percen keresztül —10 °C-on keverjük. Ezután hozzáadjuk 0,363 g B^a!mino^2,i2-dimetil-3-N-|(2,i2y 2-trikliórietil-oxikarbonil)-aimiíno-penam 20 ml metilénkloriddal készített oldatát és az elegyet 30 .percen keresztül 0 °C-on és további 30 percen keresztül 20 °C-on keverjük, majd keverés közben metilénklorid és 1 mólos vizes dikáliumhidrogéntfoszfát-oldat elegyébe öntjük, A szerves fázist elválasztjuk, a vizes oldatot kétszer extraháljuk metilénkloriddal és a szerves oldatokat vizes dikáliumihidrogénfoszfét-oldattal mossuk, egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton savasra mosott szilikagél-töltetű 40 ml-es kolonnán tisztítjuk. 300 ml benzollal és 300 ml 19 : 1 arányú benzoletilacetát eleggyel a melléktermékeket kimossuk és a tiszta 2,2-dimetil^6-i(iNHfeniloxiaoetil-amino)-3-i(N-2,í2,2-triklőretil-oxikarbonil-amino)-)-penamot 9 :1 arányú Denzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A termék éter és pentán elegyéből átkristályosítva 169—17il °C-on olvad ((bomlás); [á]% D : 83° (c: 1,015 kloroformban); 5 vékonyrétegkromatogram (szilikagél: Rf: 0,5 benzol és etilaoetát (1 : ,1) elegyben: x Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,05, 5,<62, 5,77, 5,93, 6,27, 6,6i2, 6,70, 8,30, 9,23 és 9,50 Hm. 10 Ha a 6-amino-2,2-dimetilH3-(N^2,2,i2-triklóretil-oxikarbonil-!amino)ipenamiban a szabad aminocsoportokat terc.-butUoxikarbonil^csoporttal aeilezzük, pl. fluoilhangyasav-terc.-butilész-15 térrel való kezeléssel vagy faszgénnel végzett reakcióval és a közbenső termékként kapható 6-i(iNiklórk,a!ribonil-amino)-2,l2-dimetil-i3-<iN^2,i2,i2--triklóretil-oxikaribonil-amino)-;penaim terc.-buta-nollal végzett reakciójával kalciumkarbanát je-20 lenlétébén, lezárt edényben és kb. 90 °C-on, 6H(N-terc.-íbutiloxik!arbonil^aniino)-2^2-dimetil-3--(NH2,2,2-triklóretil<)xikar!bonil^amino)-.penamot kapunk, amely éter és .pentán elegyéből átkristályosítva 165—167 °C^on olvad. 25 Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 5,63, 5,81, 5,84, 6,\69, 7,34, 8,165, 9,16 és 9,69 V-on. Ha a fentiekben leírt módon a ö-amino^^-dimetil-3-i(N-4^metoxÍHbenziloxii-karbonil-iami-30 no)-penamiba bevisszük a feniloxiaoetilgyököt, a 2,i2-dimetil-i3-i(N-4-metoxi-lbenzik>xi-karboniilamino)jpenamot kapjuk. 35 12. példa: 3 g kristályos 2,2-dámetil-6-i(iN-feniloxiacetil-ammo)-3^(N^2^2,i2-tráklóretil-oxikarbonil^amino)-penam 65 ml 90%-os vizes ecetsavval és 30 40 ml dimetilfonnamiddal készített oldatát 20 perc . alatt, jeges hűtés közben összekeverjük 32,6 g cinkporral és 20 percen keresztül keverjük. A cink feleslegét leszűrjük és a szűrési maradékot benzollal mossuk. A szürletet 450 ml ben-45 zollal felhígítjuk, telített vizes nátriumkloridoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 45 g, savasra mosott szilikagélt tartalmazó kolonnán tisztítjuk. 100 ml benzollal és 400 ml 9:1* ará-50 nyű .benzol-etilaoetát eleggyel eluáljuk, apoláris termékeket kapunk. 100 ml 4:1 arányú benzol-etilaoetát eleggyel kimoissuk a kiindulási anyagot és további 500 ml 4 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel és 200 ml 2 :1 ará-55 nyiú benzol-etilacetát eleggyel kapjiuk a 3-thidroxi-J2,2Hdimetil-i6-i(N-íeniiloxiaicetil^amino)-penamot, amely hidirátkérat spontán kristályosodik, és vízzel telített éterrel trdturálva 62—85 °C hőmérséklettartományban elhúzódóan olvad." 60 Ha kromatografált, azonban nem kristályos kiindulási anyagot alkalmazunk és hígított ecetsavban dimetilformamid hozzáadása nélkül redukáljuk, tiszta terméket kapunk, amely 62— 65 70 °C-on» olvad; vékonyrétegkromaíogram (szi-19
