162223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására

MAGTAR SZABADALMI 162223 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS fm% Nemzetközi osztályozás: C 07 d 39/00 igi Bejelentés napja: 1970. VI. 01. (CE—753) ^J2r Hollandiai elsőbbsége: 1969.. VI. 04. (69.08529) ORSZÁGOS Közzététel napja- 197?., VHT ?8 HIVATAL Megjelent: 1974. IX. 30. Feltalálók: dr. Akkerman Antony Marie vegyész, Amsterdam, Hollandia, dr. Janssen Paul Adriaan Jan vegyész, Vosselaar, Belgium Tulajdonos: ACF Chemiefarma N. V. cég, Amsterdam, Hollandia Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás új 6,7-benzomor-Mn-származékok előállítására. 6,7-<benzomorfánok szintézisét először E. L. May és J. G. Murphy írta le [J. Org. Chem. 20, 257 (.1955)]. Mivel e vegyületek figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, újabban megnőtt az érdeklődés irántuk. iA 6,7-benzomürfánok nemcsak erős amalgetikus hatásukkal tűnnek ki, hanem — a gyűrű nitrogénatomjának szubsztituensétől függően — morfim-antagonista hatással is rendelkezhetnek. A tulajdonságok ezen kombinációja következtében olyan analgetikus hatású gyógyszereket állíthatunk elő, amelyek gyakorlatilag nem rendelkeznek a hagyományos erős analgetikus szerek szokásos mellékhatásaival, így a légzés-depresszióval, a tűrés és megszokás kifejlődésével. May és társai fenti közleménye óta számos 6,7-benzomorfánszáiimazékot állítottak elő és írtak le. (1. például a 2 924 603, 3 033 867 és 3138 603 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírásokat). Sőt, ilyen típusú gyógyászati hatóanyagok is forgalomba kerültek (például a fenazocin és pentazocin, továbbá a ciklazoein). 6,7-foenzomorfánok előállítására szolgáló alternatív szintézisutat ismertet például a 3 074 837 és 3 093 650 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírás. N. B. Eddy és E., L. May a 6,7-)benzomorfánok kémiáját és fármakológiárját foglalja öszsze. (International series of Monograph in Organic Chemistry, 8, II. (B) rész, Pergamon 5 Press, 1966). Mint az irodalom alapján megállapítható, ahhoz, hogy valamely 6,i7-benzomorfán származék nagy hatással rendelkezzen, a gyűrűrendszer 5. szénatomjának negyedrendűnek, a 9. 1° szénatomnak pedig célszerűen harmadrendűnek kell lennie. A „negyedrendű" szénatom kifejezésen azt értjük, hogy a szóbaniforgó szénatom nem funkcionális csoportokhoz, hanem kizárólag más szénatomokhoz kapcsolódik. Az eddi-15 giekben nem jelent meg közlemény olyan 6,7--benzomorfánokról, amelyek a 9. helyzetben negyedrendű szénatommal rendelkeznek. A benzomorfánok előállítására általánosan alkalmazható szintézis-módszerek nem használhatók 20 ilyen típusú vegyületek előállítására. * Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új 6,7-ibenzonaorfán-származékok értékes analgetikus és/vagy morfdn^antagonisztikus hatás-25 sal rendelkeznek és/vagy ilyen tulajdonságú vegyületek előállításának közbenső terimákeiként alkalmazhatók. Az (I) általános képletben mindkét R szubsztituens rövidszénlánoú alkü-csoportot jelent, 30 vagy jelentésük a közbezárt 9. szénatommal ,162223