162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
162205 arilvinil-csoport, mono-, di- és trihalogén-(rövidszénláncú)-alkil-, mono-(rövidszénláncú)-alkilamino-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, aril-(rövidszénláncú)-alkilamino-, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 7 szénatomos cikloalkoxi, vágy alkeniloxi-, legfeljebb 8 szénatomos aralkoxi-csoport, és a d, e, f, g, h, i, k, m, n, o általános képletű csoportok, — ahol n jelentése 0 vagy 1, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitro-, nitril-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, rövidszénláncú alku-, rövidszénláncú alkoxi-csoport, szúlfamil-csoporu klór-, bróm-, jód- vagy fliuoratoim, vagy trifluormetil-icsoport, R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése legfeljebb 10 szénatomos alkilvagy alkenil-csoport, vinil-, mono-halogén-((rövidszénláncú)-alkil-, legfeljebb 8 szénatomos amalkil- vagy aril-csoport, < Z jelenítése a .*>, q, r vagy s általános képletű kétértékű csoportok valamelyike, melyekben m jelentése 3, 4 vagy 5, a kétértékű <——Z csoportoknál a nyíl azt fejezi ki, hogy e csoportok két szabad vegyértéke az N és a C atomokkal — ab általános képletű csoportoknak megfelelően — nem tetszőleges irányú, hanem a nyíllal jellemzett módon kapcsolódik, E jelentése oxigén- vagy kénatdm, Q jelentése a —!(iGH2 ) 2 —, —i(CH 2 ) 5 —, —CH=CH—, o-fenilén és —CH(CH;i )— -^CH(CH;i )— képletű kétértékű csoportok valamelyike, B jelentése fenil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil vagy tienil-csoport —, amelyek a C*-el jelölt aszimmetrikus centrum következtében a két lehetséges R- és S-konfiguráció alakjában, vagy az ezekből eredő diasztereomerek keverékeként lehetnek jelén, illetve az ezekből a vegyületekből képezett nem-toxikus, farmakológiai szempontból alkalmas sókat olymódon állítjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületeket — ahol B jelentése a megadott — vagy e vegyületek kanbonil-vegyületekkel, például acetonnal képezett III általános képletű kondenzációs termékeit — ahol B a megadott jelentésű és G hidrogénatomot vagy rqvidszénláncú alkil-csoportot képvisel — (3198 KJ4 ljsz. USA-beli szabadalmi leírás), vagy a IV és V általános képletű vegyületeket, ahol B és G a már megadott jelentésű és R4, R 5 és R B legfeljebb 6-szénatomos alkilcsoportot képvisel, a VI, VII vagy VIII általános képletű vegyületekkel, ahol X, Y, Z, E és Q a már megadott jelentésű és W halogénatomot vagy azid-csoportot jelent, reagáltatjuk, a II és III általános képletű vegyületekkel végzett reakció esetén vízmentes oldósze-10 rekben, vagy víztartalmú oldószerek alkalmazásakor valamely bázis jelenlétében, a IV és V általános képletű vegyületekkel végzett reakció esetében vízmentes és hidroxil-csoport-mentes oldószerekben, bázis alkalmazásával vagy anélkül, —20—+50 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott vegyületeket adott esetben farmakológiai szempontból alkalmas savakkal reagáltatjuk, és kristályosítjuk. Az előbbiekben említett nem-toxikus, farmakológiailag alkalmas sókhoz tartoznak az I általános képletű vegyület savas karboxil-csoport-15 jára vonatkoztatott nátrium-, kálium-, magnézium-; kalcium-, alumínium- és ammóniumsók, a megfelelő szubsztituált ammóniumsók, így a di- és tri-(rövidszénláncú)- alkil aminekkel, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N'-dibenziletilén-20 diaminnal, N-benzil-í/?-feniletiláminnal, N-metil-és N-etilmorfolinnal, 1-efenaminnal, dehidroabietilaminnal, N,N'-bisz-dehidroabietiletiléndiaminnal, N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidinnel és egyéb. hasonló aminokkal képezett sók. 25 A rövidszénláncú alkil-csoport alatt a legfeljebb 6-szénatomos egyenes vagy elágazott láncú alkil-csoportokat értjük. [Az egyéb csoportok esetében, így például a di-(rövidszénláncú)-al-30 kilamino-csoport kifejezésnél a „rövidszénláncú" meghatározás az illető csoportnak csak az alkilrészére vonatkozik.] Ha a találmány szerinti penicillin-származékok előállításához kiindulási anyagként a II 35 vagy III általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, és ezeket a VI, VII vagy VIII általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, úgy ezeket a reakciókat elvégezhetjük víz és valamely a vízzel keveredő oldószer keverékében. 40 Ilyen oldószer pl. az aceton, tetrahidrofuráh, dioxán, acetonitril, dimetilformamid,. dimetilszulfoxid vagy izopropanol. A reakciókievterék pH értékét bázisok hozzáadásával vagy puffer-oldatok alkalmazásával célszerűen 6,5 és 8,0 között 45 tartjuk. A találmány szerinti reakciót azonban más pH-tartományban is lefolytathatjuk, pl. 4,5 és 9,0 között, vagy 2,0 és 3,0 között, Továbbá végrehajtható a reakció vízzel nem keveredő oldószerekben is, pl. kloroformban vagy meti-50 lénkloridban, előnyösen trietilamin, dietilamin vagy N-etilpiperidin hozzáadása mellett. A reakciót végrehajrtftiatjuk ezenkívül víz es valamely vízzel nem keveredő oldószer, pl. éter, kloroform, metilénklorid, széndiszulfid, izobutil-55 metilketon, ecetsavasetilészter vágy benzol keverékében, amikoris célszerűen erélyes keverést alkalmazunk és a pH-értéket bázis hozzáadásával vagy puffer-oldatok alkalmazásával 4,5 és 9,0 között, vagy pl. 2,0 és 3,0 között tartjuk. 60 Ha a találmány szerinti penicillin-származékok előállításához kiindulási anyagként a IV vagy V általános képletű vegyületeket alkalmazzuk és ezeket reagáltatjuk a VI, VII vagy 66 VIII általános képletű vegyületekkel, úgy víz-2
