162169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált tercier butanolok előállítására
5 A kiindulási V általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, például egy szubsztituált aminnak dihalogénpropánnal, előnyösen brómklórpropánnal való reagáltatásával állítjuk elő. S A VI általános képletű vegyületek például a megfelelő butirofenonokból vagy egy megfelelő X általános képletű ketonból — ebben a képletben Rí és R4 a fenti jelentésűek — Grignard-reakcióval készülhetnek. 10 A VII általános képletű vegyületekhez például a megfelelő butirofenonokból vagy egy XI általános képletű ketonból — ebben a képletben Rí, R4, Ác és -Hal a fenti jelentésűek — Grignard-reakcióval juthatunk. 15 A VIII általános képletű vegyületeket előnyösen a b) pontban leírt eljárással állítjuk elő. A találmány szerint készült vegyületekhez legkÖ7olebb álló l,l-difenil-4-piperidino-n-buta- 20 nol-(1)-et a J. Pharmacol. Exp. Therap. 154, 339—345 (1966) ismertéti. Az I általános képle'tű vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különö- 25 sen nyugtató, hányingert csillapító és fekélygátló hatásúak, azonkívül néhány vegyület izgató hatású is. A nyugtató és izgató hatást például egereken 30 a spontán motilitás mérésével, H. Friebel, S. Sommer és K. S. Varadan [Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)] módszerével, a fekélygátló hatást K. Tagaki és S. Okabe [Jap. J. Pharmac. 18, 9—18 (1968)] módszerével és a 35 hányingert csillapító hatást kutyán. H. L. Borison és S. C. Wang [Pharmacol. Rev. 5, 195 (il'9S3)] módszerével határoztuk meg. Különösen azok az I általános képletű vegyületek izgató hatásúak, amelyek N-metilpiperazinocsoportot 40 tartalmaznak. Különösen jó nyugtató ftatásúak és fekéiygátlók azok az I általános képletű pirrolidino-, piperidirio- és hexametilénimino-származékok, amelyekben R4 egy adott -esetben szubsztituált fenil- vagy cikloalkilcsoportot je- 45 lent. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 50 1. példa: 4-Amino-3,5-dibróm-a-fenil-«-(3-piperidino-propil)-benzilalkohol 55 32,7 g magnéziumhoz 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverés közben lassan Hozzácsepegtetjük 211 g frissen desztillált brómbenzolnak 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, olyan ütemben, ahogy a bróm- 00 benzol reagál. A hozzáadás befejeztével fél óra hosszat visszafolyat ás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Keverés közben hozzácsepegtetjük 54 g 4'-amino-3',5'-dibróm-4--piperidino-butirofenonnak 500 ml vízmentes eg 6 tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hozzáadás befejeztével 2 óra hosszat visszáfclyatás közben forraljuk, lehűtjük, és ammóniumklorid oldat és jég keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist még 2 ízben éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves (fázisokat nátriumszulfáttal megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A szilárd barna maradékot ciklohexán és vízmentes etanol 1 : 1 arányú elegyéből, majd vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 183—185 C C. Hozam 42,5%. 2. példa: 4-Amino-a-ciklohexil-3,5-dibróm-a-(3--piperidino-propil)-benzilalkohol 124 g magnéziumhoz 200 ml vízmentes teträhidrofuránban beverés közben lassan hozzácsepegtetjük 800 g 3-piperidino-propilkloriHnak 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan ütemben, ahogy a 3-piperidinopropilklorid reagál. A hozzáadás befejeztével még fél óra hosszat 60—70 °C-om keverjük. Szóbahőmérsékletre való lehűtés után keverés és vízzel ,való hűtés közben gyorsan hozzácsepegtetjük 355 g 4-amino-3,5-dibrómfenil-ciklohexilketonnak 1,5 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és ammóniumklorid oldat és jég keverékébe öntjük, a szerves fázist leválasztjuk, és a vizes fázist még 2 ízben éterrel extraháíjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal megszárítjuk, és vákuumiban bepároljuk. A maradékot 1 liter 1 : 1 arányú etanol-petroléter eleggyel eldörzsöljük, a kristályos terméket leszivatjuk, és 2 ízben vízmentes etanolból átkristályosítjuk.. Olvadáspontja 121—124 °C. A hidroklorid olva- * dáspontja 139—141 °C (bomlik). A p-toluolszulfonát olvadáspontja 127,5—129,5 °C .(bomlik). Hozam 75%. 3. példa: 4-Amino-«-ciklohexil-3,5-dibróm-a-(3--propilamino-propil)-benzilalkohol 7,1 g magnéziumhoz 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 60 g 3-N-trimetilszilil-n-propilamino-1-klör-propánnak 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan ütemben, ahogy a 3-N-trimetilszilil-n-propilamino-l-klór-propán reagál. A reakció befejeztével még fél óra hosszat 60—70 °C-on keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után keverés és vizes hűtés közben gyorsan hozzácsepegtetjük 35 g 4-amino-3,5-dibrómf enil-ciklohexilketonnak 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és ammóniumklorid oldat és jég keverékébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 3
