162078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-1-[P-(acetoacetamido- alkil)- benzolszulfonil])-imidazolidin-származékok előállítására

162078 kelénnel reagáltatunk és a kapott reakcióterméket kívánt esetben valamely savval addíciós sóvá alakítjuk. A reakciót például —<20 °C és +30 ^C közöili előnyösen —10 °Otól 0°-ig terjedő hőmérsékleten, valamely közömbös szerves oldószerben hajtjuk végire. Ilyen oldószerekként például a következők "jönnék tekkitaíbe: szénhidrogének. mint benzol, toluol vagy xilol, éterek, mint dietiléter, dioxán vagy tetrahidroíurán, klórozott szénihidrogének, mint metilénklorid és rövidszénláneú ketonok, mint aceton vagy metiletiíketon. A (II) általános képletű kiinduló vegyületek szintén új vegyületek és úgy állíthatók elő, hogy valamely i(III) általános képletű szulfonsav reakcióképes származékát — ebben a képletben R valamely egyszerű alku-, illetve arilgyököt, például metil-, illetve fenil-csoportot képvisel és R.-j és m az (I) általános képletnél megadott jelentésűek — (IV) általános képletű 2-amino-2-imidazolin-származékokkal — eíbben a képletben Rí és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkeznek — reagáltatunk és ezt követően az (R—C—) acil-II O -védőcsoportot hidrolízis útján lehasítjuk. A közbeeső termékként kapott, a (II) általános képletből levezetett N-aeilvagyületeket eddig ugyancsak nem írták le az irodalomban. A (III) általános képletű szulfonSav reaikcióképes származékaiként haloigenidek, különösen • kloridok és a (Illa) általános képletű anhidridek — e képletben R:) és m az (I) általános képletnél megadott jelentésűek — jönnek tekintetbe. A (lila) általános képletű anhidridieket úgy kapjuk, hogy a megfelelően helyettesített szulfonsavhaloigenideket a megfelelően helyettesített szulfonsavak sóival reagáltatjuk. Egy további eljárás szerint égy jutunk (II) általános képletű kiinduló anyagokihoz, hogy (V) általános képletű pH(aminoa],kil)-henzolszulfonamidakat [E. Miller, J. Am. Ghem. Soc. 6.2, 2101 (1940) módszere szerint előállítva] — ebben a képletben m és R3 az (íj általános képletnél megadott jelentéssel rendelkezik — helyettesített N-(24>rómalkil)-,riánaimidofck!al reagáltatunk alkalikus közegben. Az (I) általános képletű új hatóanyagok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói -perorálisan, rektálisan vagy parenterálisian adagolhatok. Só-képzéshez fiziológiásán elviselhető savak, mint példáiul sósav, brómihidróigénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsiav, ecetsav, tejsav, borostyáníkősiav, borkősav, valamint maleinsav alkalmazhatók, felhasználhatók azonban vércukorcsökkentő szulfonilkanbamidok is, mint pl. p-toluolszul'fonil-nwbutilkarbá'mid, p4clórbenzolszulfonil-n-propil-kiarbamid és a p-[i2-(2-imetoxi-5-klór-benzamido)-etil]-ibenzolszuMo!nilHCÍklo•> hexilkarbamid. A napi adagok 0,2 mg/kg és 30 mg kg között vannak melegvérűeknél. Alkalmas adagolási egységek, mint draaffc vagy tabletták előnyösen 10-^20© mg-ot tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagból, mi-10 mellett a hatóanyagtartalom 10—«0 súlyszázalékot tesz ki. Tabletták és drazsék előállításához a hatóanyagot például szilárd por alakú vivőanyagokkal, mint amilyen a tejcukor, szacharóz, szarbit vagy mainnit, keményítőféleségekkel, 15 mint amilyen a buirgoinyakeményítő, kukoricakeményítő vagy aimilopektin, továbbá lamináríapor vagy citnusvelőpoir, oellulóz^zármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva, adott esetben csúsztatóanyagok, mint magnézium- vagy kal-20 ciumsztearát vagy alkalmas molekulasúlyú polietilénglikolok hozzáadása mellett keverjük. A tablettákat és drazsé-Jmagokat például tömény cuikoroldattal vonjuk be, amely még talkumot, arabgumit és/vagy titándioxidot tartalmazhat, 25 vagy bevonhatjuk azokat valamilyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott Iáikkal is. Ezekhez a bevonatokhoz .például a különböző hatóanyagmeninyiségek megjelölésére színezőanyagokat is adhatunk. 30 További oirális gyógyszeradagolási egységekkénit alkalmasak zselatinból készült összerakható kapszuláik, valamint zselatinból és egy lágyítóból, mint amilyen a glicerin, készített zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a ható-35 anyagot előnyösen szemcsézett formában, pl. töltőanyagokkal, mint amiilyen a kukoricaikeményítő, és/vagy csiúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, mint natriurnmetabiszulfittal 40 (Na2iS^05) vagy aiszkoiribinsawal öisszekeverive tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendá'lit állapotban van, mimellett 45 ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat. A következő módszerek a tabletták és drazsék előállítását közelebbről megvilágítják: a) 1000 g l-[p-i(i2^acetoa!oetamido-ieitil)-benzol-50 szulfonil] -|2-iniino-3-.(ciklo

ihex^3-(enil)-iimidazoli-dint összekeverünk 500 g tejcukorral 270 g burgonyakeményítővel, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán átszemosézzük. Szárítás után hozzákeverünk 60,0 g 55 burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot és a keverékíből 10 000 darab, egyen^ ként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. A tabletták a fino-60 maibb adagolás megkiönnyíitése végett kívánt esetben osztórovátkákkal lehetnek ellátva. b) 100 g l-[ipH(i2^aoetoacetamido-etil)-iben,zolszulfonil]-2-iminoH3-.cikloihexíil-imidazolidinből, 345,0 g tejcukorból és 6,0 g zselatin vizes olda-65 tából granulátumot állítunk elő, amelyet szá-2