162056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású rifamicin-vegyületek előállítására
11 162056 12 kristályos .anyagot kiszűrjük és 80%-os vizes metanolban kétszer átkristályosítjuk. Tömör prizmás kristályok alakjában 3-i(3'-:metil-ipiperidJno)-rifamicin-SV^t kapunik, amely 260 °C-on olvad bomlás közben. 5 UV spektruma 0,01 n alkoholos HCl-ban, rnM (log*): 260 (4.43, 4.44), 565 (3.55). A vegyületet káliumfermeianiddal oxidálva lilásvörös kinont kapunk, amely 80l%-os vizes metanolból átkriistályosátva 224 °C-on olvad 10 bomlás közben. UV spektruma etanolban, rnijU {log«): 222 (4.50), 274 (4.47), 327 í(4.il9). 950 (3.45). 2. példa: 15 26 g i(0,O36 mól) irifamiain—S ,50 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 20 ml (0,2 mól) 4^metil-piperidininel, és (addig (hagyjuk 20 állni 20 °C hőmérsékleten, amíg a kezdetben sötétábolya színű reakcióelegy narancssárgára színeződik. A reakoióelegyet ekkor vízzel felhígítjuk, pH 5-iig megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extráktu- 25 mot megszárítjuk ós bepároljuk, és a maradék ímetanolos oldatához tömény aszkarbinsav-oldaiot csepegtetünk. Az így kapott keveréket állni hagyjuk, majd a kivált sárga kristályos anyagot kiszűrjük és .80%Jas vizes metanolból 30 kétszer átkristályosítjuk. Kristályos 3-i(4-metil-piperidino)-mfamiicrn-<SV-t kapuink, amely 185 —il©6 °C-on olvad. UV spektruma 0,01 n alkoholos HCl-ban, m/i (log*): i224 {4.59), 205 (4.29), 444 '(4.04). 35 A vegyületeit káMumferrieiainiddal oxidálva ibolyaszínű kinonit kapunk. UV spektruma m^ (Jog*): 219 (4.41), 270 <4.40), 324 (412), 550 (3.3l2). 40 3. példa: i2;5 g i(O,0l36 mól) tófamiéin—S 25 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 25 g (0,23 45 mól) 3,4-dimetiPpiperidint {amelyet 3,4-lutidinből katalitikus hidrogénezéstsel állítunk elő) és a reaikeióielegyet egy éjszakán át állni hagyjuk 20 °C hőmérsékleten. Az eközben narancssárgára színeződött reakcióelegyet vízzel felhígít- 50 juk és pH S-dg megsavanyítjuk. Kloroformos extrakcióval 25 g anyagot nyerünk ki, amely két komponensből áll. (A vékonyréteg-fcromatogramot aitromsavval impregnálunk szilikagélen, 11% metanolt tartalmazó kloroform fut- 55 tatószerrel készítettük.) A kloroformos exitrakcióvail kinyert anyag két komponensét úgy választjuk el, hogy a keverékeit 2000 g savval mosott szilákagélen kromatogirafáljuk, eluáló szerként 1% metanolt 60 tartalmazó kloroformot használva. A kromatografálás során két sáv keletkezik amelyek külön-külön eluálhatók. Az először eluált sáv eluátumát bepárolva világossárga maradékot kapunk, amelyet 90%-os vizes me- 65 taraolból forrón átkriistályosítunk. A 3->(3\4'-<d; metil-piperidino^rifamicirHSV vegyületek egyik epimerjót kapjuk S08 °C-om ibanlás közben olvadó kristályos anyag alakjában. UV-spefctrurna 0,01 n alkoholos HCl-ban m« (log*): 220 (4.55), 315 (4.118), 444 1(3.92). A NMR spektrum (CDCI3) a <3 = 10 fölötti tartományban csak egy NHCO jelet .(10,34) és három fenolos OH jelet i(lil,50, 12,82 és 13,-82) mutat. A második eluált sávból kapott nyerstermék nem tartalmaz (tiszta' anyagot, ezért 2000 g sziilikagélen újra króm at ograf álluk a fentiek szerint. A gyorsabban vándorló 238 °C olvadáspontú epimer elválasztása után a lassabban vándorló 3-{3'-4'-dimetil-piperidino)nrifamioki-SV-epiirnerit kapjuk az eluátuimban. A termék 80%ros vizes metanolból átkristályosátva 171-1173 °C-on olvad. UV spektruma 0,01 n alkoholos HCl-ban mp (Jo©'*): 220 (4.50), 271 (4.43), 324 <4J16), —440 (váll). 4. példa: összekeverünk 25 g {0,03,6 mól) rifiamioin-S-t, 25 ml dioxánt és 25 g {0,2i8 mól) 3,5-dimetil-piperidint {lamelyet 3,5-lutádiinből .állítottunk elő katalitikus hiidrogénjezéssel) és a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk ,20 °C hőmérsékleten. Az ez idő alatt narancssárgára színeződő reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, pH 5-ig megsavianyítjuk és kloraforimrnal extralháljuk, A kloroformos extraktumot fél óirán át keverjük fölöslegben vett ihidrogénkarboináttal lúgosított vizes káMutnferriciaoid oldattal, azután citromsavval megsavanyítjuk, és a sötét színű kloroformos fázist elválasztjuk. A kloroformos fázist megszárítjuk és ibepároljuk, és a maradékot éterből, azután vizes metanolból kristályosítjuk. 3-»(3\5'^imetil-piperidiino)-rif amicin-S-t kapunk, feketésibolya színű, fényes kristályok alakjában. Olvadásponitja 233 °C (bomlás). UV spektruma etanolban m/t (log*): 22? (4.48), 268 1(4.48), 324 {4.20), 660 (3.48). ÍR spektruma metilénklorddban: 3500, 3430 (OH, NH), 1736 (!11~JC=0), 17il5 {25— COCOCH3), 1:975 (4—iC=0), ,1620 <,1—iC=0 és NHCO) cm"1 . Ezt a vegyületet aszkorbinsavval redukálva i3-(i3^5'Hdin^etil-piiperidino)-rifiamiciin-SV-t kapunk. 5. példa: 25 g i(0,036 mól) rufamickuS 50 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 25 g (0,28 mól) 4,4-dimetil-piper.iidionel és egy éjszakán át állni hagyjuk 20 °C (hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük vízzel, pH-iját 5-re állítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot fél órán át erőteljesen keverjük fölöslegben vett, hidrogénkar-6
