162056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású rifamicin-vegyületek előállítására

23 savval mosott szilikagélen kromaitografáljuk, eluálószerként 1% matainolt tartalmazó kloroformot használva. A gyorsabban vándorló, szélesebb sávot eluáljuk a kromatogramon a sötét színű rögzített fejzóna mellett megfigyelhető két sáv közül. Ezt az ekiétumot összegyűjtjük és ibepároljuk. A bepárlási maradék vizes-metanolos oldatából állás közben kiválnak a 3-(3'-azabiciklo-[3',3',l']-non-3'-il)-rífamicin-SV sárga kristályai. A termék olvadáspontja )l;6i8—iH70 °C. UV spektruma 0,01 n alkoholos sósavban m/.t (ioge): 218 (4.56), 296 (4.28), —»20 (váll). 438 (3.90). 29. példa: 10 g rifamdcin-S-t feloldunk 30 ml 1,2,3,4--tetrahidroizoikkioliniban. Az oldatot színátcsapásig állni hagyjuk 25 °C hőmérsékleten, azután összekeverjük 5:1 arányú éter-kloroform eleggyel és az oldatból citromsav oldattal kirázzuk az összes tetrahidroizokinolint. Ezután a szerves fázist bepároljuk, a maradékot a szokásos módon aszkorbinsavval redukáljuk, azután 1000 g savval mosott sziliikagélen kroma•tografáljuk. Eluálószarként kloroformot használunk. A kromatogramon három sárga színű sáv figyelhető meg. A leglassabban vándorló sáv eluátumát bepároljuk és a maradékot vizes metanolból kristályosítjuk. 1 g S-'dl'g'p,^-teti^Mdridroiaokinoil-i2'HÍl)-rifiamicin-SV-it kapunk sárga kristályok alakjában. -Olvadáspontja: 175 °C. 30. példa: 25 g (Ö,0i36 mól) trifarniciin-iS i50 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 26 g (0,22 mól) 3-etil-piperidinoel és addig hagyjuk állni 20 °C hőmérsékleten, amíg a kezdetben sötéíibolyásvörös színű reakeióelegy narancssárga színt vesz fel. A reakcióélegyet ekkor vízzel felhígítjuk, pH-ját 5-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlása után kapott maradékot vizes metanolban oldjuk és 5 g aszkorbinsavval redukáljuk, azután konyhasó oldatot adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. Az újabb kloroformos extraktum bepárlási maradékát 2 kg Savval mosott szilikagélen krornatografáljuk, eluálószerként 1% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A kromatogramon egy sötét színű rögzített fejzóna mellett két sávot figyelhetünk meg. A gyorsabban vándorló szélesebb sáv eluátumát összegyűjtjük és bepakoljuk. A bepárlási maradék tiszta 3-(3'-etil-piperidin©)nráfarrticin-iS'v'. Ezt a terméket éteriből kristályosítjuk, azután 80%-os metanolból átkristályosít juk. Az így kapott termék 167 °CKMI olvad. UV spektruma 0,01 n alkoholos sósavban m/j, (log«): 216 (4.46), 270» (4.48), 326 (4.15), 550 (3.38). 24 31. példa: 5 g 3-(4'nmetu-l-azaciklQheptHr-il)nrifamitín-SV-t feloldunk 250 ml dioxánban, keverés közben 26 ml 10%-os nátriurnlúgot aduink hoz-5 zá és annyi vizet, hogy tiszta oldatot nyerjünk. 2 óra után citromsavval savanyítjuk, bő vizet, hogy tiszta oldatot nyerjünk. '2 óra extraháljuk. A kloroform extrakeió szárítása és bepárlása után sárgaszínű gyanta mariad 10 vissza, 'amit metanolból kristályosítunk. 2S-0--jdezatitil-i3~(4'-imetil-4 '^azaciklohept-1 '-il)-irifa:micin-SV-t nyerünk sárga kristályokban, melynek olvadáspontja 237 °C. 15 32. példa: 5 g 3-.(4'-t-butilpiperidino)-iiiifamiciiin-S-t feloldunk 250 ml dioxánban, keverés közben 25 ml 10"%HOS nátrolúgot adunk hozzá és annyi 20 vizeet, hogy tiszta oldatot nyerjünk. 2 óra után oitmamsavval savanyítjuk, bő vízzel feltöltjük, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroform extirakoió szárítása és beipárlása után sötétszínű anyag marad vissza, 25 amely metanolból kristályosítva fekete kristályok alakjában jelenik meg," a termék neve 25-0-dezacitil-3-(4'-t-butilpiperidino)-rifamiciffi-S, olvadáspontja 165—lß6 °C. 30 33. példa: A 15. példa szerinti módon 4^metil-piper~ idin-t 26-0-<iezaoetil-nrifamicin-SHsel reagáltatunk, továbbiaíkban bármelyik példában meg-35 adott módon dolgozunk. 25-0-dezacetil-3-(4'-metilpi;peiTÍaJmo)-tófamicin-S-t nyerünk, melynek olvadáspontja 235—236 °C. SDobadékni tffénmxmtok: 40 1. Eljárás 3-amino-rifamicin-S, 3-amino-rifamicin-SV, 3-amino-25-dezacetil-difamiein-S és 3-amino-25-dezacetil-rifamicin-SV-vegyületek és sóik, valamint kvaterner ammóniumvegyüle-45 teik előállítására, amelyek a 16, 17; 18, 19 és a 28, 29 helyzetek legalább egyikében hidrogénezve vannak, amelyekben a 3-amino-csoport alifás jellegű és egy kétértékű szénhidrogéncsoporttal oly módon van diszubsztituálva, hogy 50 az így alkotottt aza-cikloalifás gyűrű legalább 3 gyűrűszénatomot és csak tetragonális oc-szénatomokat tartalmaz, és ha a gyűrű nyolcnál kevesebb szénatomot tartalmaz, akkor az «z-helyzettől eltérő valamely helyzetben egy további 55 szén-szén kötés van, azzal jellemezve, hogy rifamicin-S-t vagy 25-dezacetil-rifamicin-S-t vagy ezeknek egy a 16,17; 18,19 vagy 28, 29-helyzetek legalább egyikében hidrogénezett származékát egy fent meghatározott aminocso-60 portnak megfelelő aminnal reagáltatjuk, és a kapott 3-amino-szubsztituált terméket kinon vagy hidrokinon alakban elkülönítjük, és/vagy adott esetben az elkülönített vegyületet katalitikusan aktívált hidrogénnel hidrogénezzük, 65 vagy a 25-helyzetben végzett lúgos hidrolízissel 12