162054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-származékok előállítására

3 fejlesztünk, különösen ón-i(iI)-klorid sósavas oldatából, vagy elektrolitikus úton, előnyösen megfelelő oldószeres közegben. A leírt reakciókait szokásos módon végezhetjük, hígító és fcondenzálószer és/vagy katalizátorok jelen- vagy távollétében, alacsony, szobavagy annál magasabb hőmérsékleten, adott esetben zárt edényben. A reakció-körülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a végterméket szabad, vagy Jl ugyancsak a találmány tárgyát képező savaddíciós sók alakjaiban nyerjük. Ez utóbbiak egyaránt lehetnek bázisos, semleges és kevert sók, adott esetben hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátok. ll Az új vegyületek savaddíciós sóit ismert módon könnyen szabad vagyületté alakíthatjuk át, pl. bázisos anyagok, alkáliák, vagy ioncserélő anyagok alkalmazásával. A kapott szabad bázisok másrészről szerves vagy szervetlen savakkal 2< sót képezhetnek. A savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savaikként példaképpen a következőket nevezzük meg: 2i Halogénhidrogénsavak, kénsav, foszforsav., salétromsav, perklórsav, alifás-, aliciklusos-, aromás- vagy heterociklusos^karbon- vagy szulfonsavak, így pl. hangyasav, ecetsav, propion-, borkő-, glikol-, tej-, alma-, borostyánkő-, cit- 3( rom-, aszkorbin-, maiéin-, hidroximalein- vagy piroszőlősav; fenilecet-, benzoe-, p-aminobenzoe-, antranil-, p-hidroxihenzoe-, szalicil- vagy p-aminoszalicilsav, emibonsav, metánszulfom-, etánszúlfon-, hidroxitmetánszulfon-, etilénszulfonsa- 3; vak; halagénbenzolszulifon^, toluolszulfon-, naftalinszulfonsavak, vagy szulfonilsav; metionin, triptofán, lizin vagy :arginin. Az új vegyületeknek említett, vagy más sói, pl. a pifarátiok, a kapott szabad bázisok tisztítá- 4Í sara is szolgálhatnak, amikoris a szabad bázist sóvá alakítva leválasztjuk, majd a sóból ismét felszabadítjuk azt. Az új vegyületek szabad formája és sóik között fennálló szoros kapcsolat következtében az előzőekben és az ezek 4fi után következőkberii a szabad vegyületen cél- és értelemszerűen a megfelelő sók is értendők. A találmány az eljárás valamennyi olyan változatára is vonatkozik, amikor az eljárás bár- 50 mely lépéséből származó közbülső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket lefolytatjuk, vagy az eljárást valamelyik lépésnél megszakítjuk, vagy amelyeknél a kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítjuk 55 elő, vagy amelyeknél valamely reakciókomponens adott esetben só formájában vain jelen. A találmány szerinti reakció megvalósítására célszerűen olyan kiindulási anyagokat haszna- 60 lünk, amelyek a bevezetőben vázolt végtermékekhez és különösen a speciálisan leírt végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amenynyiben újak, ismert módszerekkel állíthatók elő. 65 4 Az új Vegyületeket gyógyszerekként pl. gyógyászati készítmények alakjában lehet felhasználni, amelyek a vegyületek vagy azok sói mellett valamely enterális, parenterális vagy topikális adagolásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagot is tartalmaznak. Hordozó anyagként olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, így pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, faggyú, növényi olajok, ibenzilalkoholok, gumi, polietilénglikolok, vazelin, koleszterin, vagy más ismert gyógyszer-hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények tabletta, drazsé, krém vagy folyékony formában, oldatként (pl. mint elixir vagy szirup) szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Adott esetben a készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószefeket, vagy olyan sókat, amelyek az ozmózisos nyomást változtatják, vagy pufferanyagot tartalmaznak. A készítmények egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazharbnak. Az állatgyógyászatban alkalmazott készítményéket a szokásos módszerekkai lehet előállítani. Az alábbi példák során közelebbről megvilágítjuk a találmányt, anélkül, hogy azt ezáltal korlátoznánk. A példákban hőmérsékleti értékéket °C-ban adtuk meg. 1. példa: 2,9 g 2,4-di-)(acetilamino)-j6-:nitro-ikinazolint 150 ml dimetilformamidihan hidrogénezünk, 5 g Raney-Hnikkel katalizátor jelenlétében. A katalizátor leszűrése után a reafccióeJegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etilalkohollal eldörzsöljük. A keletkezett i(III) képletű 2,4-di-(acetilamino)-6^am;ino-kinazolin sárga kristályos anyag, amely etilalkoholból átkristályosítva 246—247°-on olvad. A bázis forró etilalkoholos szuszpenziójához 1,3 ekvivalens — etanolban oldott — sósav hozzáadásával kapjuk a sósavas sót. Op.: 245° {egyúttal a bomlási hőmérséklet is). A kiindulási anyagként alkalmazott .2,4i(diacetilamino)-6-nitro-kiinazolint pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 8,2 g i2-amfoo-5-TMtrobenzcmitrilt és 18 g guanidinkaribonátot összekeverünk és 7 órán át olajfürdőn 1850

nra hevítünk. A reakcióterméket vízzel eldörzsöljük és 0,5 m sósavban melegen feloldjuk. Elválasztjuk az oldhatatlan résztől és a iszűrletet 2 n szódaoldattal 8—9 pH-ra állítjuk be, amikor a i2,4-diamino-6Hnitro-kinazolin vöröses csapadékként kiválik. Op.: 330° felett. A terméket kis mennyiségű 0,5 n sósavban forrón oldva, majd feleslegben tömény sósavat adagolva, lehűlés után kapjuk a hidrokloridot, amelynek op.-ja 340° (egyúttal bomlás is). 2