162052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxiecetsavszármazékok előállítására
43 óra hosszat állni hagyjuk, ilymódon az A izomer további mennyiségét kapjuk. A szürletet bepároljuk és a maradékot 'hexánból 0° hőmérsékleten, 7 napi állással átkristályosítjuk; ilymódon a B izomert kapjuk, amely 116— 5 117°-on olvad; {O|.20 D = — 252° ± 1° (c = 0,924 kloroformban); vékonyréteg-fcromatogram szilikagélen: R/ = 0,35—0,33 toluol, ecetsav és víz 5:4:1 arányú elegyében; infravörös abszorpciós színkép í(metilénkloridban): jellemző sávok 10 5,68, 5,78 és 5,85—15,@0 mikronnál. 0,5.83 g ai(i2-karbo-.terc.butiiloxi-i3,i3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-6-biciklo|[3,2,0]heptil)HoH(karboximetil)Heoetsav-terc.butilésztier iízomerelegyet 15 -kromatografálással is szétválaszthatunk; erre a célra egy 3 cm átmérőjű, 3l5 cm magas oszlopot alkalmazunk, savval mosott szilikagéllel töltve; 300 ml 49 :1 arányú, 300 ml 19 :1 arányú, 450 ml 9 : 1 arányú, 300 ml 4 : 1 arányú, 20 300 ml 3 : 1 arányú, 300 ml 2 : 1 arányú és 300 ml 1 : 1 arányú hexán-etilacetát eleggyel és 400 ml etilacetáttal eluálunk. Az A izomert a 3 : 1 és 2 : ,1 arányú hexán-etilacetát elegyekkel kapjuk, a B izomer előtt. A hexánból kristályosí- 25 tott A izomer 172—17>3°-on olvad. Az a-t(i2-karbo-terc.butiloxii-(3,i3-dimetil-7-oxo-4-tia-i2;6-diaza-6-Jbiciklo[3,2,'0]iheptil)-aJ.(karboximetil)-ecetsav-terc.butilészter A és B izomer- 30 jenek messzemenő szétválasztását pl. olymódon végezhetjük, hogy 0,1 g 1 :1 arányú izomerelegyet 3 ml metilénkloridban oldunk és 1,9836 g ciklohexilamin 100 ml éteres oldatának 1,18 ml-jét (1 ekvivalens) adjuk hozzá. Az A izo- 35 mer túlnyomó része gél alakjában kiválik; ezt a terméket 2 ml metilénkloriddal és 0,12 ml 2 n vizes kénsavoldatot tartalmazó 1,2 ml vízzel rázzuk. A szerves oldószeres fázist 2,5 ml vízzel, a vizes fázist pedig 2,5 ml metilénklo- 40 rikkal mossuk; a szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon az A és B izomer 7 :1 arányú elegyét kapjuk. 38. példa: 0,027 g aH(2-karbo-terc.bu'tiloxi-H3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-i2,i6-diaza-i6^biciklc([3,i2,0]ihept!Íl)-.aH(!k!ar- 50 boxámetil)-ecetsav-terc.butilészter A izomer és 1 ml előzetesen lehűtött trifluorecetsav elegyét 30 percig —10° hőmérsékleten tartjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten nagyvákuumban bepároljuk és a maradékhoz 10 ml étert adunk. 55 Az oldatot előbb 4 ml, majd 1 ml telített vizes nátaiumMdrogénkarbonátoldattal mossuk, majd 4 ml telített foszfát-pufferoldatot (pH = == 6) aduink hozzá és 3/75 ml ,2 n vizes kénsavoldattal 5—6 pH-értékre állít juk. 10—.10 ml 60 éterrel kétszer extralháljuk, a szerves oldószeres fázist 2 ml vízzel egyszer mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, azután bepároljuk. Ilymódon az a-)(3,3-dimetil-7-oxo-4--tia-t2,6-di)aza-6-biciiklo[i3,!2,0]heptil)-'aJ (karboxi- 65 44 metil)-eoe(tsav-terc.ibutilészter (XLV) képletü, nem kristályosodó A izomerjét kapjuk, amely vékonyréteg-kromatagramon (szilikagélen) 0,31 R/ értéket mutat toluol, ecetsav és víz 5:5:1 arányú elegyében. 39. példa: 0,105 g a-<i24carbo-tere.butUoxiJ3,i3-dimetil-7--oxo-4-tia-'2,6Hd!Íiaza-i6-bioiklot3,2,0]iheptil)-<a-i(karboximetil)-eoetsav-terc.ibutilészter B izomer és 2,5 ml előzetesen —8° hőmérsékletre hűtött trifluorecetsav elegyét 35 percig tartjuk — 10° hőmérsékleten, majd nagyvákuumban bepároljuk az elegyet. A nyers terméket 40 ml 1:1 arányú telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldat — éter eleggyel 0° hőmérsékleten felvesszük, az éteres fázist elkülönítjük, 5 ml telített vizes nálaiumihidrogénkaiibonátoldattal, majd 5 ml vízzel mossuk, azután 3 ml tömény foszf át-pufferoldatot (pH <= &) adunk hozzá és 2 n vizes kénsavöldattal 5—6 pH-jértékre állítjuk, azután 15—15 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot 5 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Éter, metilénklorid és hexán elegyéből 'történő átkristályosítás után az «-(3,3--ddmetilH7-,oxo-4-tia-2,t6j diazaH6-bicíklo[i3,2,0]lheptil)-a-i{kaiiboximetil)-ieoetsav-terc.butilészter B izomerjét kapjuk, amely 137—13i8°-on olvad; [apD = —^107° ±1° (e=0,7 kloroformban); infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 5,70; 5,78; 7,30 és 8,70 mikronnál. 40. példa: 0,025 g a-<3$-dimetil-7-oxo-4-tia^2,i6-diaza^6--hieiklo[í3,i2,0] heptn)-a-i(kar,boximetil)-«cetsav-terc.butilészter B izomer i(vö. 39. példa) és 1 ml trifluorecetsav elegyét 18 óra hosszat 0° hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk és az a-i(3,i3-dimetil-J7-oxo-4-tia-i2,6-diaza-6-1 hicikloi[3,2,0][heptil)-ia-((kariboximetil)-ecetsavat tartalmazó maradékot 1 ml dioxánnal felvesszük és diazometán ^éteres oldatát adjuk telítésig hozzá. 3 perc reakcióidő elteltével az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot egy szilikagéllel töltött 0,8 cm átmérőjű, 10 cm magas oszlopon szűrjük és 2:1 arányú hexán-etilacetát elegygyel eluáljuk. Nyers termékként az aH(3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-^2,'6-diazaH6-biciklű[3,2,0]!heptil)-ia-4(karbometoximetil)-ecetsav-metilészter (XLVI) képletű B izomerjét kapunk, amely éter, metilénklorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 136—137°-on olvad. 41. példa: 0,1056 g a-i(i2-karibo-terc.butiloxi-3,i3^d.imetil-7--oxo^4-itia-2,6-diaza-6-biciklo[3,2,0]lheptil)-iaH(kar-bo-terc.buitiloxim'etilJ-eQetsav-^^^-JtDiklóretilészter A izomer 1,6 ml 84 :16 ml súlyará-22
