162047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrofuril- és nitrotienil- amidin-származékok előállítására

3 162047 4 í d) VII általános képletű vegyületeket —ahol Rí, R2, R;s, X és Het a fenti jelentésűek — nitrálunk és a termékeket ezt követően adott esetben farmakológiailag megfelelő sóikká alakítjuk. A III általános képletű savamidok és II általános képletű amino-heterociklusok reakciója során előnyösen valamely vízlehasító szert, így például foszforoxikloridot adagolunk. A savamidok aktív származékaiként különösen a tioamidok, acetálok, iminoéterek, tioiminoétfrrek és nitrilek jönnek szóba. A tioamidokat meleg alkoholban, az acetálokat közömbös oldószerekben, így például dioxánban vagy dimetiiformamidban reagáltatjuk. Az amino- és tioiminoétereket, valamint nitrileket olvadékban vagy forró oldatban hozzuk reakcióba. A II általános képletű vegyületeket só-alakban is adagolhatjuk, előnyösen, mint hidrokloridokat vagy toluolszulfonátokat. A III általános képletű N-monoalkilezett savamidokat foszforpentakloriddal reagáltatjuk az imidkloridon át. ' A IV általános képletű vegyületekben reakcióképes Y; csoportokként különösen az alkoxi-és alkilmerkapto-csoportok jönnek szóba, amelyek poláris oldószerekben, adott esetben megnövelt hőmérsékleten közvetlenül ammóniával vagy megfelelően szubsztituált aminokkal reagálnak. Az 5-nitrofurfural-2, illetve 5-nitrotiofénaldehid-2 és a VI általános képletű vegyületek kondenzációját csak akkor lehet megvalósítani, ha a metil-csoport a heterocikluson legalább egy aktiváló nitrogéhez képest o- vagy phelyzetben van. A reakciót úgy végezzük például, hogy a komponenseket ecetsavanhidridben forraljuk. A VII általános képletű vegyületek nitrálását önmagában ismert módon valósítjuk meg salétromsavval, kénsavban és/vagy ecetsavänhidridben, előnyösen alacsony hőmérsékleten. A IV általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő a II általános képletű vegyületek és a megfelelő ortoészterek reakciójával vagy a rövidszénláncú karbonil-származékokon, így például az N-acetilvegyületeken keresztül, ezeket ezt követően tríalkoxóniumfluoborátokkal reagáltatva. A c) el járás változatban az aldehidek reakcióképes származékaiként mindenek előtt a diacetátok jönnek szóba. A gyógyászátilag alkalmazható sókat például az . I általános képletű vegyületek szabad amino-csoportjainak nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal végzett semlegesítésével állítjuk elő. Erre alkalmasak például a sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, ecetsav, tejsav, citromsav, almasav, szalicilsav, maionsav, maleinsav, borostyánkősav vagy alkáliszulfonsavak. . Az I általános képletű vegyületeket folyékony vagy szilárd alakban orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Injekció-közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekció-oldatok esetén szokásos stabilizálószereket, oldódást közvetítő anyagokat és/vagy puffereket tartalmazza. Ilyen adalékok például a tartarát- vagy borát-puffer, etanol, dimetilszul-5 foxid, komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, l° nagy diszperzitású kovasav, nagy molekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagy molekulájú polimerek (így polietilénglikolok). Az orális ada-15

golásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítő-anyagokat tartalmazhatnak. Külsőleges alkalmazásakor a találmány szerinti I általános képletű anyagokat porok és kenőcsök alakjában is felhasználhatjuk, ekkor ösz-20 szekeverjük őket például poralakú, fiziológiailag elviselhető hígítószerekkel, illetve a szokásos kenőcs-alapanyagokkal. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 25 az alábbi kiviteli példát adjuk meg. 1. tpélda: i2- [i2n(5^Niitro-2-if uril) Jvinil] -7-i(dimetilamino-30 metilénamino)-l,8-naftiridin 0,67 ml száraz N,N-dimetilformamidhoz 3,5 ml száraz dioxánban hozzáadunk 25—30 °C-on 0,8 ml foszforoxikloridot, egy órán keresztül to-35 vább keverjük, ezt követően hozzáadunk 1 g 2-(5-nitro-2-furil)-vinil 1—7-amino-l,8-naftiridint. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 50 g felaprított jégre öntjük, állás után az oldha-40 tatlan anyagokat leszűrjük, hígított vizes ammóniával, majd vízzel mossuk és az így kapott nyersterméket (0,93 g) 7 ml dimetilformamidból aktív szén alkalmazásával átkristályosítjuk, így 0,5 g kívánt terméket kapunk 45 210—212 °C olvadásponttal. 2. példa: 3- [l2-i(i5-NitroH2-tienil)-vinil] -ő-^dimetilamino-50 -metilénamino)-s-trdazolo [4$-lb]piridazin 6-Amino-3-j[2-(5-nitro-2-tienil)-vinil]-s-triazolo- [4,3-b]-piridazint dimetilf ormamid-f oszf oroxiklorid-adduktummal reagáltatunk az 1. példa 55 szerinti módon, így a kívánt vegyületet kapjuk narancssárga színű kristályok alakjában 233—237 °C olvadásponttal, a termék papirkromatográfiásan egységes. 60 3. példa: 3- [l2-i(i5-iNitroH2-fiuril)-vinil] -<6-((dimetilamiino-metilénamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazon 65 a) változat: 2