162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

162043 17 18 5. példa: D-a-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-2,6-diklór-benzilpenicillin-nátrium: ' 1,35 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloridot feloldunk 15 térf.r. diklórmetánban és a levegő nedvességének kizárásával 0 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz adjuk 2,4 s.r. D-|a-(3--metoxikarbonil-3-metilureido)-2,6-diklórfenilecetsav kevés diklórmetános oldatát. —5 °C-on hozzácsepegtetjük 30 perc leforgása alatt 1,04 térf.r. trietilamin 5 térf.r. diklórmetános oldatát. További 40 perc múlva —5 °C-on egyesítjük a reakciókeyeréket a 2,22 s.r. 6-aminopenicillánsavból és 1,6 térf.r. trietilaminból 25 térf.r. diklórmetánban készült trietilaminsó —20 °C-ra hűtött oldatával. A reakciókeveréket 30 percig keverjük 0 °C-on és 15 perc múlva mégegyszer hozzáadunk 0,4 térf.r. trietilamint. Ezután 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük, 6,5-ös pH-nál elválasztjuk a vizes réteget és a penicillinszármazék nátriumsóját az 1. példában leírtak szerint izoláljuk. Termés: 28%. ^-laktám-tartalom: 94%. NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,6 (2,1 H), 6,85 (0,9 H) és 8,45 ppm (6 H). 4,35—4,50 (2 H), 5,8 (1 H), 6,15 (3 H), 6,8 (2,1 H), 6,85 (0,9 H és 8,45 ppm (6 H). 6. példa: Li3-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-2,6-diklór-benzilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot az 5. példa szerint állítjuk elő olymódon, hogy 3,1 s.r. L-a-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-2,6-diklórfenilecetsavat 1,74 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal és 2,87 s.r. 6-aminopenicillánsavval reagáltatjuk. Termelés: 47%. ß-laktam-tartalom: 92%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,6 (1,8 H), 2,7 (1,2 H). 3,35 (0,6 H), 3,8 (0,4 H), 4,4 (2 H), 5,75 (1 H), 6,15 (3 H), 6,8 (1,8 H), 6,85 (1,2 H) és 8,4 ppm (6 H). °C-ra és lassan és egyenletesen hozzácsepegtetjük 30 perc alatt a levegőnedvesség kizárása közben 2,1 térf.r. trietilamin 10 térf.r. acetonos 'oldatát. Keverés közben egy órát 0 5 °C-on tártjuk a reakciókeveréket, majd leszívatjuk a csapadékot, anélkül, hogy az oldat hőmérséklete meghaladná a 0 °C-ot. A szürletet ezután több részletben hozzáadjuk 3,23 s.r. 6-aminopenicillánsav 25 térf.r. 80%-os vi-1° zes. tetrahidrofurános oldatához (annyi 2 n nátriumhidroxidot kell adagolnunk, hogy a 6-aminopenicillánsav éppen feloldódjék [pH ~ oo 8,2]), miközben a pH-értéket 2 n nátriumhidroxid adagolásával 7,5 és 8,0 között tartjük. 15 Keverés közben hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre' emelkedni, aholis annyi ideig keverjük a reakcióelegyet, míg több nátriumhidroxid-adagolás már nem szükséges a 7,5— 8,0 pH-érték fenntartásához (1—2 óra). Ezután híg sósavval a pH-értéket 6,5-re állítjuk, hozzáadunk 20 térf.r. vizet, és a tetrahidrofuránt vákuumban szobahőmérsékleten lepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot egyszer extraháljuk 25 térf.r. éterrel és rárétegezünk etilacetát és éter 1:1 arányú elegyéből 50 térf.részt. Jéghűtés közben híg sósavval pH = 2,0-ra savanyítunk és elválasztjuk a szerves fázist. Ezt kétszer mossuk, esetenként 10 térf. vízzel, magnéziumszulfát fölött 4 órát szárítjuk 0 °C-on és szűrjük. A penicillin-származék nátriumsóját 2-etilhexánsavas-nátrium 1 mólos metanol-tartalmú éteres oldat 15 térf.r.-nyi mennyiségének hozzáadásával leválasztjuk. A reakciókeverékből vákuum-desztillálással eltávolítjuk 0 °C-on az oldószer csaknem teljes mennyiségét, a maradékot felvesszük a lehető legkisebb mennyiségű metanolban és a terméket éter hozzáadásával leválasztjuk. Egy órát állni hagyjuk 0 °C-on, majd leszívatjuk a csa-40 padékot, azt metanol-tartalmú éterrel mossuk, majd több napig vákuum-exikátorban szárítjuk foszforpentoxid fölött. Termelés: 75%. /?-laktám-tartalom: 68%. 20 25 30 35 7. példa: 45 50 55 Számított: C: 41,3 H: 4,2 Cl: 12,2 N: 9,6 S: 5,5 Talált: C: 41,1, H: 5,0 Cl: 14,0 N: 9,0 S: 4,9 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,5 (1,95 H), 2,6 (1,05 H), 3,35 és 3,40 (0,65 H), 3,8 (0,35 H), 4,45 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (3 H), 6,75 (1,95 H), 6,8 (1,05 H) és 8,4 ppm (6 H). D,L-a-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-2,6--diklór-benzilpenicillin-nátrium: 3,0 s.r. mozsárban finoman porított tetrame- 60 til-klórformamidinium-kloridot 20 térf.r. száraz acetonnal feliszapolunk, és 0 °C-on hozzácsepegtetjük 5,0 s.r. D,L^a!-(3-metoxikarbonil-3--metilureido)-2,6-diklórfenilecetsav 10 térf.r. acetonos oldatát. 5 perc múlva lehűtjük 0 —5 65 8. példa: A) D-ia-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-f enilecetsav: 15,1 s.r. D(—)-C-fenilglicint 15 percig keverünk 20,2 s.r. trietilaminnal dimetilszulfoxid és víz 3:1 arányú elegyének 180 térf. részér ben. 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 9