162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
5 162043 6 Az V általános képletű karbonsav *— ahol A és B jelentése a fenti — és a 6-aminopenicillánsav reakciója során a karboxil-csoporton szubsztituált karbonsavakat előnyösen valamely vízmentes, indifferens, szerves oldószerrel képezett oldat formájában reagáltatjuk a 6-aminopenicillánsav vizes, víztartalmú- vagy vízmentes-szervees oldószeres oldatával valamely bázis jelenlétében. A karboxil-csoporton szubsztituált karbonsavak alkalmas oldószere pl. az aceton, a tetrahidrof urán, a dioxán, a dimetilf ormán, id, dimetilszulfoxid és a hexametilfoszforsav-triamid, amelyekből víztartalmú reakció-közegeket készíthetünk, vízmentes reakcióközegként pedig előnyösen alkalmazhatunk metilénkloridot és kloroformot. A 6-aminopenicillánsavat előnyösen valamely bázissal képezett sójának vizes oldata alakjában, vagy víz, és valamely vízzel keveredő oldószer elegyében oldott alakban, vagy vízmentes-szerves oldószeres oldatával valamely bázis találmány szerinti reakcióhoz. Alkalmas oldószerek a vizén kívül a víztartalmú reakcióközegek képzésére, előnyösen az aceton, teträhidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetilf ormamid, dimetilszulfoxid, hexametílfoszforsav-triamid és izopropanol, vízmentes reakcióközegként alkalmazhatunk az említett oldószereken kívül előnyösen metilénkloridot és kloroformot. A 6--aminopenicillánsav valamely oldószerben oldott sójának képzéséhez vizes, vagy víztartalmú reakciókeverék esetén alkalmazhatunk például valamely szervetlen bázist, mint pl. nátriumkarbonátot, nátriumhidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátot, a megfelelő kálium- és kalciumvegyületeket, magnéziumoxidot vagy magnéziumkarbonátot vagy pufferkeverékeket; vízmentes reakcióközegek esetén pedig előnyösen trietilamint, piridint, dietilamint, N-etilpiperidint vagy N-etilmorfolint használunk. A karboxil-csoporton szubsztituált V általános képletű karbonsavak — ahol A és B jelentése a fenti — találmány szerinti, a III vagy IV általános képletű szililezett 6-aminopenicillánsavakkal — ahol R7, Rg és Rg jelentése a fenti Í— végrehajtott reakcióját hidroxUqgoport^mentes, indiferens, szerves oldószerekben, például széntetrakloridban, metilénkloridban, kloroformban, tetrahidrof uránban, benzolban, dietiléterben és toluolban végezzük. A karboxil-csoporton szubsztituált V általános képletű karbonsav — ahol A és B jelentése a fenti — reakcióját a 6-aminopenicillánsawal vizes, vagy víztartalmú közegekben, előnyösen 6,5—8,0 vagy adott esetben 3 pH-nál végezhetjük. Mint a legtöbb kémiai reakció esetében, itt is a példáknál alkalmazott hőmérséklet-értékeknél magasabbak vagy alacsonyabbak is alkalmazhatók. Ha azonban a hőmérsékletértékek tetemesen nagyobbak a példákban megadott értékeknél, úgy mind több mellékreakció játszódik le, amelyek csökkentik a termelést vagy hátrányosan befolyásolják a termékek tisztaságát, Másrészt a túl nagy mértékben csökkentett reakcióhőmérsékletek annyira lassítják a reakció sebességét, hogy a termelésben ismét 5 csökkenés áll elő. A kárboxilcsoporton szubsztituált V általános képletű karbonsavak — ahol A és B jelentése a fenti — és a 6-aminopenicillánsav vagy a III és IV általános képletű szililezett 6~áminopenicillánsavszarmazékok — ahol 10 R7 , R 8 és R9 jelentése a fenti — találmány szerinti reakcióját előnyösen —20—+30 °C-on végezzük. Csak olyan esetekben célszerű a —20 °C alatti reakcióhőmérséklet alkalmazása, amikor a karboxil-csoporton szubsztituált karbon-15 savak nem elég stabilak, vagy fennáll annak a veszélye, hogy valamely a karboxilcsoport szomszédságában levő optikailag aktív centrumon racemizálódás lép fel. A karboxil-csoporton szubsztituált V általános képletű karbon-20 savak — ahol A és B jelentése a fenti — és a 6-aminopenicillánsav, vagy a III és IV általános képletű szililezett 6-aminopenicillánsavszármazékok találmány szerinti reakciójában a reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségekben 25 alkalmazhatjuk. — A III és IV általános képletekben R7, Rg és R9 jelentése a fenti. — Célszerű lehet azonban a reakciópartnerek egyikének feleslegét venni, az előállítani kívánt penicillin tisztításának, vagy tisztán történő elő-30 állításának megkönnyítése céljából, és a termelések emelése érdekében. Így például a 6-aminopenicillánsavat vagy a III és IV általános képletű vegyületeket — ahol R7, Rs és R9 jelentése a fenti — alkalmazhatjuk 0,1—0,4 mól-35 -ekvivalensnyi feleslegben, és így elérhetjük az V általános képletű karbonsavak — ahol A és B jelentése a fenti — jobb kihasználását. A reakciókeverék feldolgozásánál és a penicillinszármazék izolálásánál az esetleg még jelenlevő 40 6-aminopenicillánsavat — vizes ásványi savakban bekövetkező jó oldhatósága következtében — könnyen eltávolíthatjuk. Az esetleg jelenlevő V általános képletű karbonsavat — ahol A és B jelentése a fenti — azonban csak sokkal 45 nehezebben választhatjuk el a képződött penicillinszármazéktól. A karboxil^soporton szubsztituált V általános képletű karbonsavak és a 6<-aminopeni-50 cillánsav, illetve a III és IV általános képletu — mely képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti — vegyületek reakciójához alkalmazott bázisok mennyiségét meghatározza az előírt célszerű pH betartása. 55 Olyan esetekben, amikor pH-mérést vagy pH-beállítást nem végeznek, vagy ezt a hígítószerben levő víz kielégítő mennyiségének hiánya következtében nem tudják elvégezni, vagy a 60 mérés elvégzésének nincsen értelme, úgy a III 1 vagy IV általános képletű vegyületek — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — alkalmazása esetén célszerűen 0,5—2,0 mól-ekvivalens^nyi bázist használunk, a 6-aminopenicillánsav 65 és valamely vízmentes reakcióközeg alkalma-3
