162011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-metil- és l5-etil-prosztaglandin-F-származékok előállítására

162011 11 12 Mt a racém PGFi«, racém PGFiß, racém PGF2a és racém PGF%ß, valaimint ezek alkuészterei szintén imár ismert vegyületek, vagy az isimert vegyületekhez hasonló mádon, isimért eljárásokkal állíthatok elő [ivö. pl. Just és 'mtsai. Journal oí the Amertoain Chemical Society 91, 5364 i(l'96}9), Oarey és mitsad, Journal of the American Chemical Society 90, 3245 (lößS), Schneider és mtsai. Chemical Communications (Great Britain), 304 i(:lQG9), valamint Axen, Chemicaä Communications, 602 (il,970)]. Ezeket aiz ismert (XXII) általános képletű savakat, ill. észtereket a megfelelő 15-oxo-savakka, áll. észterekké, vagyis a (XXIII) általános képletnek megfelelő /vegyületekké alakítjuk át oxidáció útján; •oxidálószerként erre a célra 2,3-diklór-i5,!6-tdicián-l,4^benizokinon, aktivált mangándioxid vagy nikkeiperoxid vagy hasonlók alkalmazhatók i(ivö. Fieser és mitsai, „Reagents for Organic Synthesis" John Wiley and Sons, New York, 2,15., 637. és 731. old.). Ezek ;az oxidációs reakciók lefolytathatók — különösen az oly (XXII) általános képletű vegyületek esetében, amelyek X, Y és Z helyén egyaránt —OH2CH2— csoportot itartaknaanak — a sertéstüdőből nyerhető lönhidroxii-prosztaglandin-dehidrogenáz ienzim jelenlétében is [vö. Arkiiv för Kemi 25, 293 (Ili9ßfi)]. Mindezek a reagensek a szakmában ismertetés módon alkalmazandók, vö. pl. J. Biol. Chem. :23i9, 4907 (19,64). A i(B) reakció-folyamatábra szerinti (XXIII) általános képletű közbenső terméket azután önmagukban ismert módszerekkel a (XXIV) általános képletű sziiiil-szármázékká alakítjuk át, vö. pl. Pierce, ,^Silviation of Organic Compounds", Pierce Ghemioal Co., iRdcktford, IHkmois (1968). A (XXIII) általános képletben szereplő mindkét hidroxifasopont enneik során —O—Si— —(A)3 csoporttá alakul át, ahol A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. E reakcióhoz az iemlített átalakítás céljaira elegendő mennyiségű szililezőszert kell alkalmazni; az e célra alkalmas szereik és eljárások a szakmabeliek előtt jól ismereteseik. Ha a (XXIII) általános képletben R4 helyén hidrogénatom áll, akikor a vegyület —COOH csoportja egyidejűleg szintén átalakul —COO—Sli—(A)3 csoporttá; ilyen esetekben la szilllezőszer megfelelően megnövelt mennyiségét kell alkalmazni. Ez utóbb említett reakciót a Sizililezőszer feleslegének jelenléte, valaimint a huzamosabb reakcióidő elősegíti. Ha a (XXIII) általános képletű vegyület R4 helyén alklilctsopontat tartalmaz, akkor a reakció útján kapott (XXIV) általános, képletű vegyület R3 helyén ugyancsak alkilcsopoirtot fog tartalmazni. A fent említett szililezési reakciók lefolytatására alkalmas szililezőszerek a szakmában ismeretesek, ill. ismlert módszerekkel állíthatók elő; vö. pl. Post, „Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publish-' tog Corp., New York. N. Y. (1949). Ismét a (B) reakció-folyamatábrára utalva, a (XXIV) általános képletnek megfelelő szilil-vegyület közbenső (terméket oly módon alakítjuk át a végtenmékekké, tehát a (XX) -{- (XVI) általános képletű vegyületekké, hogy a szili 1--vegyületet 'először egy R^MgX' általános kép-5 létű Grignard-reagenissel — alhol R2 metil- vagy etilcsaportot X' pedig klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — reagáltatjuk. Erre a célra előnyösen X' helyén ibrómatomot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. A reakciót a Grignard-10 reakciók szokásos reakcióköriülményei között folytatjuk le, oldószerként dietilétert alkalmazunk, a kapott Grignard-komplexet pedig telített, vizes aninaóniumkloríid-oldarttal hidrolizáljuk. Az így kapott idisizáiil- vagy triszilü-teirc.-15 alkoholt azután a szilüicspportok eltávolítása céljából vízzel ihidirolizáljiuk. Erre a célra előnyösen víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer elegyét -alkalmazzuk; ez utóbbi oly menynyiségben alkalmazandó, hogy homogén íreakeió-20 elegyet kapjunk. A hidrolízis 25 °C hőmérsékleten 2—6 óra alatt rendszerint teljesen végbemegy; előnyösen közömbös gáz-, pl. nitrogénvagy argon-légkörben folytatjuk le ezt a reakciót. 25 A Grign&nd-ireakció és az ezt követő hidro. lízlis termékeként a 15—S és 115—R izomerek elegyét kapjuk; ezt a reakdóterméket a prosztánsav-eiagyek elkülönítésére alkalmas ismert 30 módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből; ilyen elkülönítési módszerként pl. semleges szilikagélen történő kromatogiiafáMs alkalmazható. Egyes esetekben a 15—S és 15—R izomer-^pár rövidszénláncú alkilésztarei, különösen a metil-35 észterek, könnyebben elkülöníthetők, szilikagélen történő krpmiatogriafálással, mint a megfelelő szabad savak. Ilyten esetekben előnyös, ha a reakciótermékkénit kapott siaivelegyet észterezziük, majd a két észtert elkülönítjük, aaután kívánt 40 esetben az észtereket elszappanosítjük; ez utóbbi reakció céljaira az F-iprosztagHanddnok elszappanosítására ismeretes módszerek alkalmazhatók. Amint ezt fentebb már említettük, a (B) reakció^képlet szerinti eljiárás termékeként vagy 45 szalbad saivaklat (1R4 == hidrogénaitom) vagy alkilésateretoet (1R4 <=, 1—8 szénatomos alkilcsoport) kapunk. Ha a (B) reakció-folyamatábra szerinti eljárással egy (XX) vagy (XXVI) általános képletű PGF-típusú savat állítottunk elő, és végső termékként a megfelelő alfailészterí kívánjuk előállítani, akkor az észterezést előnyösen oly módon folytatjuk le, hogy a kapott szabad savat a megfelelő diazoHSzénhidrogénnel reagáltatjuk. Így pl. ha diazometbánt alkalmazunk rea-55 gensként, akkor a megfelelő metilésztert kapjuk. Hasonló módon alkalmazzuk a diazostánt, diazoibutánt vagy l-diaao-^-etilhexánt is, aimikoris termékként a megfelelő etil-, butil-, ill. 2-etilbexil-észtereket kapjuk. 60 A diazoHSzénhidroigénekkel történő észterezés gyalkorlati kivitele oly módon történik, hogy a diazo-szénhidrogén valamely erre alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerrel, elő-65 nyösen dietiléterrel készített oldatát a reákitáns-6