162011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-metil- és l5-etil-prosztaglandin-F-származékok előállítására

162011 8 latorok helyett, vagy pedig az isimert sknaizom-stimulátorok szokásosnál kisebb mennyiségeivel való kombinációban, pl. paralitikus ileus-tüneitek enyhítésére vagy atoniás méhvérzés kezelésére vagy megelőzésére abortusz után vagy 5 a sízülés befejeztével, a piacén ta-kilökés elősegítésére és a ,puerperium folyamán. Ez utóbbi célra a PGE vegyületet intravénás infúzió útján adják be, iközivetlenül az abortusz vagy szülés után, 1 kg testsúlyra számítva percenként kto. 10 • O.Oíl meg és 50 meg közötti adagban, a kívánt hatás eléréséig. Későbbi adagokat azután intravénás, szubkután vagy míraimuisizkulánis injekció vagy infúzió" útján adnak be, a Puerperium folyamán,. 1 kg testsúlyra sízáimíbva 0,01 mg 15 és 2 mg közötti adagokban; a pontos adagolás a kezelendő személy vagy állat korától, testsúlyától és állapotától is függ. A PGE és PGF/} vegyületek előnyös hipotenziv szerek is, az emlős állatok )(az embert is 20 beleértve) vérnyomásának csökkenti sere. Erre a célra a hatóanyagot intravénás infúzióban, 1 kg testsúlyra számítva percenként k!b. 0,01 meg és 50 meg közötti adagolásban, vagy napi egyszeri vagy többszöri beadás esetén 1 kg testsúlyra szá- 25 imítva kb. i2:5 mog és 500 meg közötti napi adagban alkalmazzák. A PGE, PGF« és PGF 8 vegyületek jól alkalmazhatók Oxitocin helyett a szülési fájdalmak •megindítására, ember, valamin/t terhes nőstény 30 állatok (tehén, juh vagv sertés) esetében, a szülés időpontjában vary közvetlenül előtte, vagy a magzatnak a méhen belüli elhalálozása esetében a normális szülési időipontot megelőző kb. 20 héten belül. Y yen célokra a hatóanyagot 3S intravénás infúzióban adják be, 1 kg testsúlyra számítva kb. 0,01 meg és 50 meg közötti menynyiségiben percenként, a szülési folyamat második szakaszának befejezése előtti vagy azt megközelítő időpontig, vagyis a magzat kilökése 40 előtti szakaszban. Különösen előnyösen alkalmazhatók ezek a vegyületek olyan esetekben, amikor a kezelendő nőbeteg vagy nőstény állat már egy vagy több héttel a normális szülési időpontot követő állapotban van és a természetes 45 szülési folyamat még nem lindult meg, vagy 1Í2— y 60 órával a magzatburok felszakadása után, ha • a tarmószqtes szülési folyamat nem indul meg. A PGF«, PGF^Ő és PGE vegyületek használ- 50 hatók továbbá a reprodukciós ciklus szabályozására az ember, valamint a nőstény emlős állatok (majom, patkány, nyúl, kutya, szarvasmarha stb.) ovulációs folyamataiban. Ebből a célból pl. a PGjE?. vagy PGF2

a vegyületet belső-" 55 leg, pl. intravénás vagy szubkután injekcióban, vagy pedig intravaginális úton adjuk be, az állat testsúlyára .számítva kb. 0,001—20 mg/kg adagban, előnyösen az ^ovuláció kezdeti időpontjától kb. a következő várható menses idő- 60 pontjáig vagy közvetlenül ezt megelőző ideig. Ugyancsak felhasználhatók ezek a hatóanyagok a magzat kilökésének elősegítésére, hasonló beadási móddal, a normális gesztációs időszak első harmada folyamán. 65 Amint fentebb már említettük, a PGE-vegyületek erősen antagonizálják a szabad zsírsavak epinefrin által kiváltott mobilizációját. E tulajdonságaiknál fogva ezek a vegyületek a kísérleti orvostudományban mind in vitro, mind pedig in vivo kísérletekben felhasználhatók emberen és emlős állatokon (nyúlon, patkányon stb.) äz abnormális lipoid-mobilizációval és magas szabad zsírsav-szinttel járó kóros állapotok, pl. diabetes mellitus, vaszkuláris megbetegedések és pajzsmirigy-túltengés tanulmányozására, megelőzésére, az ilyen kóros állapotok tüneteinek könnyítésére, valamint az említett betegségek gyógykezelésére is. A (VIII—XV'IH) általános képleteknek megfelelő új 15-metil- és 15-etil-prosztaglandin-analógok, valamint a (XII) általános képletnek megfelelő, a 15-helyzetben levő etilcsoport helyett azonban metilcsoportot tartalmazó vegyületek ugyanolyan biológiai reakciókat váltanak ki, mint a megfelelő ismert prosztaglandinok. így ezek a 15-metil- és 15-etil-származékok ugyancsak előnyösen alkalmazhatók a fentebb leírt farmakológiai és terápiás célokra. Emellett azonban ezek a 15-metil- és 15-etil-pr osztaglandin-analógok meglepően előnyösebbek az ismert megfelelő prosztaglandinoknál abban a tekintetben, hogy az említett farmakológiai hatások legalább egyikét fokozott mértékben mutatják és aktivitásuk időtartama lényegesen nagyobb. Ezért ugyanolyan farmakológiai hatás elérésére az új prösztaglandin-analógok kisebb adagokban és/vagy ritkább adagolással alkalmazhatók, mint az ismert prosztaglandin-vegyületek. A (VIII)—(XVIII) általános képletnek megfelelő új PGF a- és PGFyő-típusú prösztaglandinanalógok, illetve a (XII) általános képletnek megfelelő, de a 15-helyzetben etilcsoport helyett metilcsoportot tartalmazó analóg vegyületek akár szabad sav, akár alkilészter, akár pedig valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alakjában alkalmazhatók az említett célokra. Ha a vegyületet észter alakjában kívánjuk alkalmazni, e célra akármelyik 1—8 szénatomos álkilcsoportot tartalmazó alkilészter, tehát a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil- és oktilészter, valamint ezek izomer alakjai egyaránt alkalmazhatók. Előnyös azonban az 1—4 szénatomos álkilcsoportot tartalmazó észterek alkalmazása; ezek közül is — az emberi ill. állati szervezetben való optimális felszívódás szempontjából — különösen a metil-és etilészterek alkalmazása előnyös. Az új prösztaglandin-analógok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóiként a gyógyszerészeti szempontból alkalmazható fém-kationokkal, ammónium-, amin- vagy kvaterner ammónium-kationnal képezett sók jöhetnek tekintetbe. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifém-, pl. lítium-, nátrium- és kálium-kationok. 4