162005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás koronáriatágító hatással rendelkező kumarinszármazékok előállítására

3 162005 4 R2

, RÍ, R7, U, Z és n jelenítése a fehlt megadott és Rg és Rio jelenítése az Rí és R2 értelmezésének felel meg és e csoportokkal azonosaik vagy azoktól eltérőek lehetnek) vagy valamely (V) általános képleitű vegyületet (mély képletben Rj, R2, R7, U, Z és n jelentése a fent megadott) vagy valamely <VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R4, R7, U, Z és n jelenítése a fenit megadott és Hal jelentése halogénatom) valamely (Vila), illetve (Vllb) általános képletű aminnal reagáltatiunk (mely képletekben Rí és R2, illetve R5 és Rg jelentése a fent megadott; mimellett (IV) általánas képletű vegyületekkel töirtánő reagáltatás esetén az —NRgRto csoport a (VIIB) áltialános képletű vegyületekben levő —NR5R.6 általános képletű csoporttal nem azonos); vagy to) valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R4, R7, U, Z és n jelentése a fent megadott) valamely (IX) általános képletű vegyülettel (imiely képletben R5 jelentése a fent megadott) vagy valamely (X) általános képletű vegyülettel (mely képletben R5, RÖ és Hial jelentése az ^lőzőklben megadott) vagy valámiely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5 és Re jelentése az előzőkben megadott) és utóbbi esetben a képződő =iNH osoipontot elszlappanosítijuk, míaijd kívánt esettben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy a bázist sójából felszaibadiíitjiuk. A (II) és (VIIB) általános képletű vegyületek reakciója különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, melyekben Rí és R2 jelenítése eltér R5 és Re jelentésétől. A reakciót a komponensek elegyének egyszerű melegítése útján, oldószer nélkül végezhetjük el, célszerűen azoniban oldószeres közegben dolgozhatunk. Jobb oldiásá tulajdonfsiágaik miatt előnyösen poláros oldószereket (különösen kloroformot, etilénkiloridot, klórbenzolt, nitrobenzolt, dimetálformamidot vagy dimetilsziulifoxidot) alkalmazhatunk, liners aromás szénhidrogének (pl. benzol és toluol) alkalmazása kevésbé előnyös. Kiindulási anyagiként különösen előnyösen alkalmazhatunk Rg helyén artl^asaportot, különösen feml^soportöt tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket. A reakció ez esetben szobahőmérsékleten végrehajtott keverés mellett is jó eredménnyel végezhető el. Rs helyén kis széníatomszáimú alfoilHCSQportot (pl. etil-csoportot) tartalmazó i(II) .általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciót előnyösen melegítéssel (különösen 50—1:20 °Cnon) hajíthatjuk végre. A —N1R1R2 és —NRgRg szubsztitueinsek helyén azonos csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén kiindulási anyagként előnyösen (III) 'általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót-egyszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a (III) általános képletű vegyületeket a (VIIA) vagy (VIIB) általános képletű amain fölöslegével külön oldószer jelenlétében vagy anélkül melegítjük. Oldószerként a fent említett oldószereken kívül iners oldószerek alkalmazhatók, azoniban dimetilformaimid nem haszniállható. Eljárásunk igen nagy jelentőségű változata a 5 (IV) általános képletű vegyületek átaimidálásia. Ez igen előnyös eljárás-fváitozat. Az eljárás alapja az a felismerés, hogy a .(IV) általános képletű vegyületekben levő —N1R9R10 csoport —NRsRo csoportra lecserélhető anélkül, hogy a —NR1R2 10 csoport a reakcióban — azonos körülmények között — résztvenme. A ,(IV) általános képletű vegyületekben levő —iNiRgRjq csoport valamely (VIIB) általános képletű aminnal történő egyszerű átamidálással a kívánt csoporttá alakít-15 ható. Amennyiben az alkalmaizoitt (VIIB) általános képletű laimin a Itehasítaindó HNRgRio általános képletű lamiinmál kevésbé illékony, a reakció közel kvantitatív kitermeléssel végezhető el. Ez esetben az HNRgRio általános képletű 20 amint a reakiaióelegyből desztilláció útján folyaimatosan eltávolíthatjuk és a (reakciót az átamidálás teljessé ^válásáig végezhetjük. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a reakcióegyenisúlyt a ;(VIIB) általános képletű amin fö-23 löslegével toljiuk el a kívánt irányba. Ez utóbbi módszer különösen .akkor alkalmazható, aurakor a (VIIB) általános képletű folyékony amin a (IV) általános képletű vegyület oldószerének szerepét is betölti. 30 R4 helyén iaicÜHCsopartot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a fent ismertetett módszerek kevésbé alkalmasak, minthogy a reakciók lassabban játszódnak le, enélye-35 aebb relakcAó-körüliményeket igényelnek, melyek melléktermékek képződéséhez és a kitermelés romlásához vezetnek. A fenti i(I) általános képletű vegyületek előállítását célszerűen a i(VI) és (VIII) általános képletű vegyületek felhasználá-40 sával végezhetjük el. A (VI) általános képletű vegyületek a (VIII) általános képleitű vegyületek és foszgén reakciójánál képződő termékek, melyeket nem kell izölálniuink, hanem a (VIIB) általános képletű amiinokkal közvetlenül a re-45 akcdóelegylben raagáltlathatók. Az (I) általános képletű vegyületek különösen fontos képviselője az igen értékes farmakológiai hatással rendelkező i(Ia) képletű N-[ßH(2-morfolinoetil)-4-metil-)2-1oxoH2HHl-!beHzqpirán-7-il]--4.-50 -imarfolinnkairiboxlamiid és gyógyászati szempontból alkalmas savakkal képeziett sói. Az (la) képletű vegyület — mint azt farmakológiai modell-tesztekkel igazoljuk — erős koironériatágító hatással (rendelkezik. Narkotizált 55 kutyáknak intravénásán beadott1 mg/kg testsúly dózis a koronáriaátáriamlásí ,2—5-saarösére fokozza és a hatás több mint .1 óráig tart. A vegyület egyidejűleg az „arterovénás oxigén-különbséget" (AVK) esökkeniti és ez a szívizomra 60 ható oxigénitöhbletnek tipikus jele. A kémiailag rokon szerkezetű, a humán gyógyászatban koronáriaftágító szeiriként évek óta alkalmazott a-[3--(2-dietil)amiin0etál) j4-metil-,2-(axo-i3H-il -ibeneopi-rán-7TU]-oxiecetsa,veitiil(észteirirel (nemzetközi neve 65 Caribocromen, a továbbiakban CBC) ellentétben, 2