161992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-amino-5-benzil- 1,2,4,-oxadiazol és származékai előállítására
161992 hidrokloridjáival, hidrogérahalogenidet lekötő szer, például piridin vagy más bázis jelenlétében kezeljük, és így megkapjuk a II általános képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárással készült új ve- 5 gyületek gyüuadásgétló hatásúak, és gyulladásgátló szerként használhatók. Például perorálisan napi 5—50 mg/kg, előnyösen 5—'35 mg/kg adagokban egyszerre vagy 2—4 adagra osztva emlősök esetében csökkentik a helyi gyuUadá- 10 sos tüneteiket, például ödémás terimészetűeket vagy a kötőszövetek burjánzásából eredőket, amint azt a karragénes ödémapróba mutatja. A hatóanyagok készítmények, például tabletták,-kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók alak- 15 jálban alkalmazhatók, ezek egy vagy több I általános képletű vegyületből adagonkint körülbelül 300 mg-ot tartalmaznak. A szokásos módon keverhetők gyógyászatilag elviselhető ívivőanyaggal, kötőanyaggal, töltőanyaggal, tai*~ 20 íósítószerrel, staibilizálóval, ízesítővel stb. Helyi kezelésre is használhatók a 0,01—3 s% hatóanyagot tartalmazó készítmények, boirogatóvízként, kenőcsként vagy krémként. A következő példák szemléltetik a találmányt. 2S A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 3-Amino-5-benzil-l,2,4-oxadiazol 30 56 g (0,8 mól) hidroxilaminhidrokloridot 250 ml • piridinben oldunk, és keverés közben foko- 35 zatosan hozzáadunk 85 g (0,53 mól) fenilacet.il eiánamidot (fenilacetilkloridból és ciánamidból készül a Schotten—Baumann-reakció körülményei között). A reakció hőmérsékletét hűtéssel szabályozzuk, hogy az ne haladja meg a 40°-ot. 40 Ezután a reakciókeveréket egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk, és 30%K>S nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá mindaddig, amíg az alkáli feleslegben nem lesz. A keveréket a kristályok kiválásának megindulásáig keverjük, 0—5°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten több óráig állni hagyjuk. A 3-amino-5-benzil-l,2,4-oxadiazol-kitermelés 56,6 g. Olvadáspontja 110—113°. 2. példa: 3-Amino-5-(l-fenilpropil)-l,2,4-oxadiazol 500 ml acetonban feloldott 258 g 2-f enilbutiriikloridot és egyidejűleg nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk 0—5° hőmérsékleten 60 g ciánamid, 136 ml 30%-os nátriumhidroxid-oldat és 1,35 liter víz keverékébe. A pH-t állandóan úgy szabályozzuk, hogy ne legyen kisebb 10—1 I-nél. A keveréket egy óra hosszat keverjük, majd a víztiszta oldatot erősen megsavanyítjuk tömény sósavval, a hőmérsékletet 5° alatt tartva. A kivált olajat kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 269 g nyers (2--fenilbutiroil)-ciánamid marad vissza, ezt további tisztítás nélkül 860 ml etanolban oldjuk. Az oldatot hozzáadjuk 345 ml piridinben oldott 151 g hidroxilaminhidrokloridhoz. Exoterm reakció megy végbe. Külső hűtéssel gondoskodunk róla, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 40°-ot. A reakciókeveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot bepároljuk, és annyi 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá, hogy erősen lúgos legyen. A 3-amino~5-(l-fenilpropil)-l,2,4~oxadiazol kicsapódik. A nyersterméket 300 ml etanolból átkristályosítva 138 g tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 99—100°. A táblázatban meghatározott további I általános képletű vegyületek állíthatók elő a 2. példában leírt módon, a 2--fenilbutirükloridot olyan aeetilkloriddal helyettesítve, amelyben az Rt, R2 és R3 szubsztituensek ugyanazok, mint a végtermékekben. Példa Rt R2 R3 Olvadáspont, ' Atkristályo°C sítási oldószer 3. H -O H 156—158 metanol 4. H —CH2CH2CH3 H 89— 91 n-heptán 5. H -CH(CH3 ) 2 H 107—109 n-heptán 6. H \H H 108—112 izopropanol 7. H \H /• H 91— 93 petroléter 8. CH3O— ~v / H 133—136 izopropanol
