161989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására
161989 17 módon 2,6 g 2-[y-(i2'-aminohenzoil)-propil]-l,2,3,-4-tetratoidro-iizakmolm^monolh.idroikloridlhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 230—231 (°C (bomlik). 7. példa: 6,6 g 2-[y-(2'-aminobenzoil)-propil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-monöhidrokloiridot 150 ml 1 n sósavban feloldunk és a hűtött oldathoz 1,4 g nátriumniitritet csepegtetünk 10 ml víziben keverés közben 0 °C alatti hőmérsékleten. A reakcióélegyet 0 °C alatti hőmérsékleten még 45 percig keverjük, a kapott lehűtött diazóniumsó-roldathoz 40 ml 50%-os vizes foszfinsav oldatot adunk, élénk keverés közben. 2 órás keverés után 0 "C alatti hőmérsékleten a keveréket hűtőszekrényben tartjuk éjjelen át. A reakciókeveréket állás után 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szántjuk, majd szárazra pároljuk. A kristályos szilárd maradékot 80%-os vizes etanolból átkristályosítjulk; így 3,3 g 2-(y-benzoil-propil)-il,2,3,4-tetraihiidro-izokinolinhoz jutunk, amelynek olvadáspontija 64,0—66,5 'C. A kapott vegyületet vízmentes sósav éteres oldataival kezeljük, amikor kristályos por alakjában a 2-i(y-Jbenzoil^propil)-il,2,i3,4-tetraihidro-izokmolm-hidroklaridot kapjuk. Ezt izoprapilalkoholból átkristályosít}uk. A termék olvadáspontja 186,5 C C. 8. példa: (A) Ha az 5. példa (A) lépésében /?-(2-metil-3-indolil)^propionsav helyett ekvimolekuláris mennyiségben /^2^metÜH5^fluor-3--mdolil)-propionsavat használunk, akikor a 2-[/?H(2'-imetil-ű'-fluor-3'-indolil)-propionil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokdnolin (70í>/0 -os hozaimmal) állítható elő. (B) Ha az 5. példa (B) lépésében 2-,[,ö-(i2'-metil^3'-indolil)-ipropkinil]-ll;2,3,4-tetraihidro-izoikinolin helyett ebvimolekuláris mennyiségben 2--[y3H(:2'Hmetil^5'HfluoirH3'Hindoilil)-proipionil]-1 ,i2,3,4--tetrahidro-izokinolinit használunk, akkor a 2--[/?H(2'-^rnetil-i5'HflUor-(3'-rndolil)-propil]-Hl,2,3,4--tetnahidro-izokiinolm (87i%<íos hozamánál) állítható elő. Ezt a vegyületet benzolból átteistályosítjuk, a kristályos tiszta vegyület olvadáspontja 149,0—150/) °C. (C) Ha az 5. példa (C) lépésében 2-[y-(i2'-metil-3'-mdolil)-propil] -1,2,3,4-tetranidro-izokinolin helyett ekvimolekuláris mennyiségiben a 2--[y-iCa'-metíl^'Hfluor-iS'-mdolilÍHpropil]-!^^^-tetraihidro-izokinolint használjuk fel,, akkor a 2-[y-1 (2 , Hacetilaimino-i5%fluoir-fbenzoil)-propil]-1,2^3,4-tetrahidro-izokisnolin-lhidiroklorid állítható elő, amelynek olvadáspontja 223,5—225,0 °C (bomlik) (72%-os hozam). 18 9. példa: 5,5 g 2-[y-(2'-acetil-amino-5'-fluor-benzoil)-propil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid 5 és 5 ml koncentrált sósav 25 ml etanolban készített oldatát 3 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket jeges vízzel felhígítjuk, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúigosítjuk, majd 10 az egészet éterrel extralháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot vizes etanolból átikristályosítva 4,8 g 2-[y-(2'^amino-i5'-Jfluor-lbenzoil)-propil]-1,2,3,4-tetrahicÍro-izakinolinlhoz jutunk, amely- . 15 nek olvadáspontja 91,0-n92,0 °C. 10. példa: 20 7,8 g 2-[y-(2'Maimino-i5'Hfluor-benzoil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolm 150 ml 2 n sósavban készült oldatát lehűtjük és 1,73 g nátriumnitrit 10 ml vízben készített oldatát adjuk hozzá keverés közben 0 °C alatti hőmérsékleten. 2.T A képződő diazóniumsó oldatot 2,6 g réz(I)klorid 25 ml koncentrált sósavban készült lehűtött oldatához adjuk élénk keverés közben. A keverést 0 °C alatti hőmérsékleten 30 percig szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, végül 3 óra hosszat 50— 30 60 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk. Lehűtés után a reafaciókevanéket vizes aimmóniumihidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 35 íbepároljuk; így 7,8 g olajos 2-[yH(2'-klór-5'-fluor-benzoil)-propil]^l,i2,i3,4-tetralhidro-izokinolinhoz jutunk. Az olajos terméket éteres sósavval kezeljük, amikor a hidroklorid sóhoz jutunk. Ennek olvadáspontja 152—154 °C -(bomlik). 40 11. példa: A 7. példában szereplő 2-[y-(2'-ammo,benzoil)-45 -prQpil]-lj2,i3,4-tetrahidro-izokinolin-mohohidro" kloridot ekvimoláris mennyiségű 2-[y-<(2'-amino-5'-ifluor-(benzoil)-ipropil]-1^2,3,4-tetriaihidro-izokinolinnal helyettesítve, 2-[y-{3'-fluoir-tbenzoil)-, -propil]-l,2,i3,4-tetraihidro4zokinolin^hidroklori-50 dot kapunk, amelynek olvadáspontja 180—182 °C (bomlik). 55 •12. példa; l,i5 g lítium-alujníniumihidridnek 70 ml tetrahidrofuránban való oldatához 6,8 g 2-[,/í-(4'-fluor-(benzoil)^propil]-<6Hmetoxi-l,i2,3,4-tetrahidro-izokinoHnnak 100 ml tetrahidroifurániban való 60 oldatát adjuk 1 óra alatt. Visszafolyató hűtő segítségével további 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges hűtést alkalmazva cseppenként kellő mennyiségű vizet adunk az oldathoz, hogy a felesleges mennyiségű hidridet elbontsuk; ezt 65 követően a keletkező csapadékot leszűrjük. A 9
