161989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására

161989 13 2-[y-(2'-klór-4'-fluor-benzoil)-propil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-j[7-(5'-fluor-benzoil)-propil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetrahidro-izQkinolin, 2-n[y-(5'-fluor-benzoil)-propil]-6-metil--1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[j/-(5'-fluor-benzoil)-propil]-7-klór-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-i[y-(5'-fluór-benzoil)-propil]-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[v-(2'-klór-4'-fluor-benzoil)-propil]-6-klór-1,2,3,4-tetrahidro-izokiholin, 2-,[y-(4'-fluor-benzoil)-propil]-6-klór-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[y-(4'-klór-benzoil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokiholin, 2-j[y-(4'-metil-benzoil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-i[v-(4'-metoxi-benzoil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[y-(4'-trifluor-metil-benzoil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-[j>-(2',4'-diklór-benzoü>propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-í[7-(2-bróm-4'-klór-benzoil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-j[5'-(2'-bróm-5'-klór-benzoil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin. A fenti módszerekkel előállított XL, XII. és XIII. általános képletű vegyületek a szokásos módon a megfelelő savakkal addíciós sókká alakíthatók át. A sók közé tartoznak a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók, pl. a sósavval, fumársawal, hangyasavval, ecetsavval, tejsavval, citromsawal, szulfonsavval, maleinsavval, borkősavval, metánszulfonsawal, szalicilsawal, kénsawal stb. képzett sók. A találmány oltalmi köre kiterjed olyan gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként egy vagy több I. általános képletű vegyületet tartalmaznak. A gyógyászati szempontból hatásos vegyületeket egyedüli hatóanyagként pl. perorális adagolásra alkalmas tablettákba vihetjük ibe. Egy tipikus tabletta il—2% kötőanyagot, pl. tragantot, i3—10% silklatóanyagot, pl. talkumot, 0,25—'1,0% ©gyéb siklatóanyagat, pl. magnéziuimsztearátot, átlagos dózisban hatóanyagot és 100-%-ig kiegészítive tetszés szerinti töltőanyagot, pl. laktózt tartalmaz. A perorális napi dózis 1—100 mg közötti. A találmány szerinti eljárással előállított N-helyettesiített il,2,i3^-teitrahiidro-'izokinoMn-származékok gyógyászati hatásossága állatkísérletekkel igazolható és ezek (tanúsága szerint számos I. általános képletű rvegyület többiethaitással rendelkezik a hasonló hatásirányú isimert gyógyászati hatóanyagaikhoz képest. Az I. általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgalatai azt bizonyítják, hogy ezek többirányú depresszív hatást gyakorolnak a központi idegrendszerire. Néhány vegyület hatásosabb feltételes meflex reakció esetén patkányokon, mint a klórproimazm, amely világszerte a legelterjed-14 tebb erős nyugtatószerek közé tartozik. Az I. általános képletű vegyületek ezenkívül aniti-apom or fin és anti-metaímifetamin hatás tekintetében a klórpromazinihoz képest jobbak. 5 A hatóanyagok kedvező tulajdonságaihoz tartozik az is, hogy toxikus tüneteket alig okoznak, így egyértelműen megállapítható, hogy a vegyületek a gyakorlatban jól' beváltaik. A következő példák a találmány szerinti eljárást kö-10 zelebbről ismertetik: 1. példa: 15 (A) A kiindulóanyag előállítása 0,05 mól jö-f(4'-fluor-(benzoil)-ipropionsiav és 0,05 mól trietilamin .100 ml tetralhddrofuránban képzett oldatához keverés közben —6 °C-on 0,05 mól klórhangyasafv-etilésztert ihozzáosepegtetünk. 20 A keverést 0 °C alatti hőmérsékleten 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 0,05 mól 1,2,3,4-itetralhidro-izokinolin 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát hozzácsepegtetjük. A reakoióelegyet éjjelen át szdbahőamérsékle-25 ten állni hagyjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljufc, a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2-[/?H(4'-f luor-benzoil)-propionil] -d,2,i3,4-tetrahidro-izokinolinhoz '(70%) jutunk, amelynek olvadáspont-30 ja 95—96 °C. (B) 2,4 g lítiuim-alumíniumibidrid és 40 ml tetrahidrofurán keverékéhez állandó keverés közben 5,5 g 2-[/?i(4'-fluor-.benzoil)-propionil]-1,2,3,4-JtetrahLdro-izoíkinolLn 60 ml tetrahidirofu-35 ránban képzett oldatát hozzácsepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, majd jéggel hűtjük. A reakoióelegyhez 15 ml hideg vizet csepegtetünk és a képződött 40 csapadékot kiszűrjük. Az oldószert a szűrletből ledesztiliáljjuk. Az így kapott maradékot 120 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra be-45 pároljuk. Maradékként 5,0 g 2-[á-l(4%fluor-fenil)-(5-hMroxi-lbutiri ni ,2,3^4-tetraihidro-iizokinolinhoz jutunk, amelyet metanolos sósavval kezelünk. Ily mádon a hidroklorid sóhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 144—il46 °C. 50 (C) .3 g 2-[á-((4'^fluor-tfenil)-áHhidroxi-,butil]-1,2^,4-tatrahidro-ázokinolint i60 ml benzolban feloldunk, majd az oldathoz kisebb adagokban 10 g finoman elporífcott mangándioxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosz-55 szat keverjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot pedig izopropanoiból átkristályosítjuk. Ily módon 2,5 g 2-[y-((4-fluor-(benzoil)-'propil]-il,2,:3,4-tetrahidro-izokinolinhbz jutunk, amelynek olvadás-60 pontba 79-H80 °C. A hidroklorid só olvadáspontja 208—filO °C. 2. példa: 4,4 g 2-[á-i(2'-aoetil-iamino,fenil)-á-hidroxinbu-65 til]wl,2,3,5-tetrahidro-izQkinolin és 60 ml aceton 7