161988. lajstromszámú szabadalom • Szubsztituált trisz-trijódizoftalámsavakat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás a hatóanyagok előállítására

161988 75 g I általános képletű vegyületnek 100 ml vízben. Jódtartalmú szerves vegyületeket tartalmazó röntgenkontrasztanyagokkal számos közlemény foglalkozik. A találmány szempontjából a tech- 5 nika állása megismerhető a következő újabb közleményekből: G. Margolis és munkatársai: J. Neurosurg. 16, 390 (1959); R. C. Read és M. Meyer, Surg. Forum 10, 472 (1960); R. C. Read és munkatársai; Circulation Res. 8, 538 (1960); 10 R. C. Reád és munkatársai Fedn. Proc., Fedn. Am. Socs. exp. Biol. 21, 104 (1962); P. Lindgren és munkatársai: Acta Radiol (Suppl.) 270, 44 (1967); T. Almen és M. P. Wiedeman: J. Invest. Radiol. 3, 151 és 408 (1968); J. F. O'Connor és 15 munkatársai: Radiology 89, 20 (1967). Polimerek alkalmazását javasolták: T. Almén (Acta Radiol (Suppl.) 260, 141 (1966)] és S. K. Hilal [Radiology 86, 615 (1966)]. Az idézett közlemények kitérnek a koncent- 20 rált kontrasztanyagok befecskendezésével járó nemkívánatos mellékhatásokra is. Ezeket az oldatok hipertonicitása és az azzal járó nagy ozmózis nyomás okozza, mert megváltoztatja a hajszálerek izomtónusát, és a vörös vértestek 25 aglutinációját válthatja ki az erek ezzel járó időleges vagy tartós eldugulásával. Az erek röntgenvizsgálatára eddig használt diatriozátok [bisz-(3,5-acetamido)-2,4,6-trijődbenzoesavas sók] és iotalamátok (N-metil-5-acetamido-2,4,6-trijód- 30 ítalámsavas sók) két ionra három jódatomot tartalmaznak, míg a találmány szerinti vegyületekben négy ionra kilenc jódatom jut, tehát egy-egy ion jódtartalma 501%-kal nagyobb, ami a nemkívánatos ozmolalitás 33%r

kal való csök- 35 kenését és a mellékhatások ezzel arányos csökkenését jelenti. . A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk 40 meg. 1. példa: a) N>

N',N"-(Nitrilotriszeülén)-trisz-(5--nitroizoftalámsav)-trimetilészter 45 1,46 g trisz-(2-aminoetil)-aminnak 50 ml acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 2,52 g nátriumhidrogénkarbonátnak 50 ml vízzel ke- 50 szült oldatát. A szuszpenziót —5 és +5° közötti hőmérsékletre hűtjük, és élénk keverés közben 30 perc alatt kis adagokban 7,29 g 3-karbomefcoxi-5-nitrobenzoilkloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk mele- 55 gedni, majd további 4 óra hosszat keverjük. A csapadékot szűrőn leszivatjuk, vízzel és alkohollal mossuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 167—169°. 60 b) N,N',N"-(Nitrilotriszetilén)-trisz-(5--nitroizoftalámsav) 3,84 g N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-(5-nitroizoftalámsav)-trimetilészternek 60 ml aceton, és 65 60 ml víz elegye vei készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,59 g nátriumkarbonátot. A keveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, mäjd vízfürdőn 2 1/2 óra hosszat melegítjük. A víztiszta oldatot csökkentett nyomáson koncentráljuk az aceton eltávolítására, és a vizes oldatot aktív szénnel kezeljük. Szűrés után a szűredéket 20%-otSÍ sósavval erősen megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőre visszük és vízzel mosva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 215—220°. c) N,N,

,N"-(Nitrilotriszetilén)-trisz-(5--aminoizoftalámsav) 7,25 g N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-(5-nitroizoftalámsavnak 30 ml n nátriumhidroxid oldattal készült oldatához hozzáadunk 75 ml vizet és 750 mg 5% palládiumot tartalmazó palládiumszén katalizátort. A keveréket szobahőmérsékleten 3,5 att hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel befejeztéig rázzuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a vizes szűredéket ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőre visszük, és vízzel való mosás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 192— 197°. d) N,N',N"-(Nitrilotrisz-etilén)-trisz-(5-amino-2,4,6-trijódizoftalámsav) 11,2 g N,N',N"-(nitrilotriszetilén)-trisz-(5--aminoizoftalámsav)-at 75 ml víz és 90 ml ecetsav elegyében 50°-on melegítünk. Ezután ehhez a keverékhez 66 ml 2,68 mólos KJC12

oldatot adunk, és a reakciókeveréket 50—55°-on 24 óra hosszat melegítjük. Ezután hozzáadunk további 33 ml 2,68 mólos KJCla oldatot, és a reakciókeveréket további 65 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket öszszetört jégre öntjük, a kivált csapadékot szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A terméket alkoholban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék tisztítására azt alumíniumoxid oszlopon abszorbeáltatjuk, és vizes alkoholos ammóniával eluáljuk. Az eluátumot megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 214—216° íbomliK). e) N,N',N"-(Nitrilotriszetilén)-trisz-(5-acetamido-2,4,6-trijódizoftalámsav) 12 g N,N',N"-(nitrilotris2!etilén)-trisz-(5-amino-2,4,6-trijód-izoftalámsav), 300 ml ecetsav, 30 ml ecetsavanhidrid és 1 ml tömény kénsav keverékét visszafolyatás és keverés közben forraljuk 4 óra hosszat, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk az oldószer zömének eltávolítására. A maradékot vízben szuszpendáljuk és 2 óra múlva 20%r-os sósavval erősen megsavanyítjuk. A csapadékot szűrőre visszük, és híg sósavval mossuk. Levegőn megszárítjuk, éterrel mossuk, és 110°-on csökkentett nyomáson 24 óra hosszat szárítva N,N',N"-(nitrilotrisz-3