161975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-4-fenil- és 1-alkil-4-(2'-tienil)-6,7-metiléndioxi-2(1H)-kinazolinonok és -3,4-dihidro-2(1H)-kinazolinonok előállítására

3 161975 4 mos alkanolokat, mint a metanol vagy etanol, használhatunk. Alkálipermanganát használata esetén az eljárást előnyösen víztartalmú szerves oldószerben végezzük. A b) eljárás változatot előnyösen 3'0 és 120 °C, célszerűen savkatalizátor és dehidrogénezőszer jelenlétében végezzük, de a sav nem reagálhat a IV és V/ általános képletű vegyületekkel. Savként arilszulfonsavakat vagy alkilszulfonsavakat használhatunk, mint a benzolszulfonsav vagy előnyösen p-toluolszulfonsav, illetve metánszulfonsav. A használt sav mennyisége a IV általános képletű vegyületre vonatkoztatva nem lehet egy mólegyenértéknyi mennyiségnél sokkal több, célszerűen 0,005—0,5 mólegyenérték. Az eljárást leginkább iners szerves oldószervben, előnyösen aromás szénhidrogénben, mint a benzol, végezhetjük. A reakcióidő például 1 és 50 óra között van. Eredetileg úgy véltük, hogy a b) eljárásváltozat egy A általános képletű közbülső terméken — ebben a képletben R és Rí a fenti jelentésűek — keresztül játszódik le. A találmány szerinti előnyös reakciókörülmények között végzett kísérletek kimutatták, hogy az A általános képletű közbülső termék csak egy átmeneti fokozatban képződik, így gyakorlalatilag egy lépésben jó kitermeléssel közvetlenül az Ib általános képletű vegyületeket kapjuk. Az I általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük, és tisztíthatjuk. A b) eljárásváltozatban kiindulási vegyületként használt IV általános képletű N-alkil-(3,4--metiléndioxifenil)-karbamidokat úgy állítjuk elő, hogy VI általános képletű N-alkil-3,4-metiléndioxianilineket — ebben a képletben R a fenti jelentésű — izociánsavval reagáltatunk. A reakciót célszerűen 10 és 50 °C között végezzük. Tudvalevően az izociánsav instabil, ezért célszerűen in situ állítjuk elő. Ezért a reakciót savas közegben egy M—N=C=0 VII általános képletű izociánsav-sóval végezzük — ebben a képletben M alikálifématomot vagy ammóniumiont vagy ekvivalens mennyiségű földalkálifématomot jelent —. VII általános képetű vegyületként előnyösen alkálisót, például nátrium- vagy káliumsót, vagy célszerűen ammóniumsót használunk. Hogy a kívánt izociánsavat a VII általános képletű vegyületből in situ állítsuk elő, savként előnyösen kevés szénatomos karbonsavat, célszerűen ecetsavat használunk, amely a reakció során oldószerként is szerepelhet. A IV általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A VI általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő például, hogy VIII képletű l-amino-3,4-metiléndioxiben-5 zc-lt ismert módon tozilezünk, alkilezünk és detozilezünk. Azok a VI általános képletű vegyületek, • amelyekben az aminocsoport elágazó szénláncú 10 alkilcsoporttal van szubsztituálva, rendkívül könnyen állíthatók elő a VIII képletű vegyületnek megfelelő alkilkloriddal vagy -bromiddal való közvetlen alkilezésével. 13 A reakciót célszerűen bázis, előnyösen szervetlen bázis, például alkálikarbonát jelenlétében végezzük, amely a reakció sorári felszabaduló hidrogénhalogenidet megköti. A reakciót iners szerves oldószerben, például dioxánban, 20 benzolban vagy toluolban végezhetjük. Oldószer használata nem feltétlenül szükséges, és helyette előnyösen meglehetősen nagy feleslegben alkilbromidot vagy -kloridot használunk. Az átalakítást célszerűen magasabb hőmérsékleten 25 végezzük, habár ez nem kritikus, előnyösen 60 és 140 °C, különösen 70 és 110 °C között. A VI általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. 30 A VIII képletű kiindulási .vegyületet ismert módon állítjuk elő, például metiléndioxibenzol nitrálásával és a kapott 3,4-metiléndioxinitrobenzolnak például hidrogénnel platinaoxid vágy palládiumszénkatalizátor jelenlétében való ka-35 talitikus redukciójával. Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag hatékonyak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Különösen gyulladást gátló hatá-40 suk van, ezért gyulladást gátló szerként használhatók. Az la általános képletű vegyületek napi adagja például 10—1000 mg, előnyösen 2,5—500 mg-os kisebb részadagokban naponta 2—4 ízben vagy retard formában adható be. 45 Az Ib általános képletű vegyületek napi adagja például 140—2000 mg, amelyet előnyösen 35—1000 mg-os részadagokban naponta 2—4 alkalommal vagy retard formában adhatunk be. Az I általános képletű vegyületeknek fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatásuk is van, ezért fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerként is alkalmazhatók. A megfelelő napi adag 55 azonos a gyulladást gátló adaggal. A IV áltlános képletű vegyületeknek szintén van farmakológiai hatásuk, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Különösen gyulladást gátló fi0 hatással rendelkeznek, ezért gyulladást gátló szerként alkalmazhatók. A napi adag azonos az Ib általános képletű vegyületekével. Az I általános képletű vegyületek perorálisan 65 vagy parenterálisan adhatók be, és megfelelő 2