161972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-2-fenil-4-tiofénkarbonsav és származékai előállítására
3 161972 4 tisztíthatjuk, ós kívánt esetben sóikká átalakíthatjuk. A kiindulási termékként itoaBználrTLT általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk élő, hogy III általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rí1, R2 és R3 a fieniti jelentésűek — isimert módon oiklizálumlk. A III általános képletű vegyületeket például IV általános képletű ./f-merkaptapropionsav-alkilészterefcnek — ebben a képletben R11 a fenti jelentésű — bázikus kondenzálószer, például alkálialkohoilát jelenlétében iners szerves oldószerben V általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben Rj1, R2 és R3 a fenti jelentésűek — való reakciójával állítjiuk elő. Az V általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk élő, hogy VI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R11, R2 és R3 a fenti jelentésűek — brómszukoinimiddel reagáltatunk. Az I általános képletű Vegyületeknek és farmakológiailag elviselhető sióiknak csekély toxicitásuk mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Gyulladást csökkentő hatásuk van, amelyet az állatkísérletek ((patkányok karragén wiancsödémája és granulómazacskája) bizonyítottak. Az alkalmazott adagok terimészeitesan az anyag természetétől, az ellenőrzéstől és a kezelendő állatoktól függnek. Általában kísérleti állatokon kielégítő eredményeket értünk el 30—100 mg/kg testsúly adagokkal, ezt az adagot szükség esetén két-^három részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyabb emlősállatok napi adagja 50—I50I0 mg. Ferorális felhasználásra a részadagok 30—250 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy (folyékony hordozóanyagok mellett. Az anyagok gyulladást csökkentő szerként, illetve gyulladásokpál vagy ödémáknál az izzadmányképződés csökkentésére használhatók, Ezenkívül a vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk is van, iamint azt egereken a „forrólemez" {ihotnplate) és „farok-csípés" (tail-pinch) vizsgálatok és a fenjilbanzokinon tünet csökkentése bizonyítja. Az alkalmazott adagok itemnészetesen az anyagtól, az ellenőrzéstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kísérleti állatokon kielégítő eredményeket értünk el 30—100 mg/kg testsúly adagokkal, ezt az adagot szükség esetén két-három részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyabb emlősállatok napi adagja körülbelül ,200—50,0 mg. Perorális felhasználásra a részadagok 70—1260 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Fájdalomcsillapító hatásuk alapján az anyagokat különböző eredetű fájdalmak kezelésére használhatjuk. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető sóikat magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal megfelelő gyógyszerkészítménnyé feldolgozva alkalmazhatjuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállí-5 tását nem írtuk le, ismertek, vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal analóg módon vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A találmány szerint előállítható I általános 10 képletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló ismert vegyület a 2-fenütiofenon-(3) [Helv. Ghiim. Acta 34, 806—«97 (1951)]. Ezektől a találmány szerinti vegyületek többek között a tioféngyűrű 4-ihelyzetében levő karb-15 oxil- vagy fearbalkoxicsopomtban különböznek, és kitűnnek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásukkal. A következő példák szemléltetik á találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlá-20 toznánk. A (hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és nem korrigáltak. 1. példa: 25 S-Hidiroxi^-feniW-tiofénkarbonsaiVHetilészter 660 g tetmhidro^3-oxo-2-(fienil^4-'tiofénkarbonsav-etilészterhez, amelyet 10-szeres mennyiségű 30 etanoülhan feloldattunk, 60°-on 2 óra alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 1300 ml 40.%-os vizes hidrogénperoxid oldatot. A reakaiókevéréket szdbahőmérsékletoe hűtjük, és szűrjük. Éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 3-hidr-35 , oxi-2-fenil-4-tiofénkar)bonsav-Hetilésztert kapunk. Olvadáspontja 83--8.60 . A kiindulási anyagként használt tetrahidro-3--oxo-2-fianiil-4^tiofénkarbonsav-^Qtiilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 40 400 ml vízmentes etanolhoz nitrogénatmoszférában melegítés közben részletekben hozzáadunk 16,7 g nátriumot. Teljes oldódás uitán még 30 percig keverjük, ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 2 (ízben (100—100 ml toluolt 45 adunk hozzá, és újból szárazra bepároljuk. A száraz re,akcióterméket initroigénatmoszférában 400 tnl toluollban szuszpendáljuk, 5°nra lehűtjük, és 15 perc alatt hozzáosepegtetjük 10 g a-[>2--(karbetoxi)-etiltio] -4-tf enilecetsavetilészter 600 50 ml toluollal készült oldatát. A reakaiofceveráket 2 óra hosszat 60o -Hon keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a pH értékét 3^ra beállítjuk, és a toluolos részt elválasztjuk. A vizes fázist még 2 ízben toluollal extraháljuk, és az 55 egyesített toluolos részeket szárazra bepároljuk. Olvadáspontja 68—7i2°. 2. példa: 60 3-Hidroxi-2nfmil^tiiofénkarbansav . 500 g 3-ihidroxi-,2-fenil-4-tia£énkar;bansav-etil-észtert keverés és hűtés "közben hozzáadunk 1000 65 ml 3ö%*os nátrifuimihidroxid oldat és 2000 ml 2
