161959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10, 11-dihidro- PGA2 - származékok előállítására
3 161959 4 figurációjú szintetikus termékek ipari előállítására, amelyek a természetes eredetű származékoknál stabilabb és hosszabb ideig tartó hatást fejtenek ki, és a természetes eredetű vegyületeknél kedvezőbb hatást fejtenek ki elsősorban a sima izmokra, a vérnyomásra, a vérlemezkék aggregálódására, valamint a zsírok mobilizációjának gátlása területén. Vizsgálataink szerint az (F) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag .alkalmazható sóik a kívánt kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (F) általános képletű vegyületek és sóik a prosztaglandin A2-nél (PGA2') lényegesen erősebb, a prosztaglandin Et hatásához hasonló mértékű vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki, ugyanakkor kisebb mértékű kontrakciós hatást gyakorolnak a sima izmakra, és gátolják a noradrenalin lipolitikus hatását. Az új vegyületek ennek megfelelően abban különböznek az ismert prosztaglandin Aa-től, hogy a sima izmokra nem fejtenek ki káros hatást, és — a lipolitikus hatású prosztaglandin A2-től eltérően — zsírlebontást gátló hatással rendelkeznek. Nem volt előre látható, hogy az új vegyületek az említett kedvező biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ugyanis a dihidro-prosztaglandin Ai a prosztaglandin Ai-nél gyengébb Vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik (J. Pike et al.: Nobel Symposium on Prostaglandins 1966). Az (F) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat a magas vérnyomás, érelmeszesedés és vérkeringési rendellenességek kezelésére használhatjuk fel. Az új hatóanyagokat orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adhatjuk be injiciálható vagy szájon át fogyasztható oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, drazsék, rágótabletták, granulátumok szublinguális tabletták vagy kúpok formájában. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. Az (F) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvállaton ismertetett szintézissel állítható juk elő. Az (f) általános képletű vegyületek előállítása során valamely (II) általános képletű alkil-3-alkenil-ciklopentanon-2-karboxilátot — ahol alc rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, és m jelentése a fent megadott — bázikus reagens jelenlétében (III) általános képletű alkil-halogén-alkenoáttal reagáltatunk — ahol Hal klóratomot vagy brómatomot és alci rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, n jelentése a fent megadott. A kapott (IV) általános képletű alkil-karbalkoxi-prosztádienoátot — ahol alc, alci, m és n jelentése a fent megadott — alkálifémalkoholáttal reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol alc, alci, m és n jelentése a fent megadott — lúgos reagenssel elszappanosítjuk. Az így kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol m és n jelentése a fent megadott — melegítés hatására (VII) általános képletű prosztadiénsawá alakítjuk — ahol m és n jelentése a fent megadott —, és a kapott savat savas közegben hidrolízisnek vetjük aá. Az utóbbi reakcióban R helyén hidrogénatomot tartalmazó (F) általános képs letű vegyületeket kapunk, amelyeket kívánt esetben ismert módon a megfelelő észterekké vagy sókká alakíthatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzációjában bázikus reagensként előnyö-10 sen alkálifém-alkoholátot, pl. nátriüm-metilátot, nátrium-etilátot vagy kálium-terc.butilátot alkalmazunk. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása során valójában a (II) általános képletű 15 vegyületek alkálifémekkel képezett enolátjait reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. A két reakciót egyetlen lépésben is végrehajthatjuk úgy, hogy a reagenseket közvetlenül elegyítjük, eljárhatunk azonban úgy is, 20 hogy az első lépésben a (II) általános képletű vegyületet alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk, majd az így kapott alkálifém-enolát vegyületet reagáltatjuk a következő lépésben a (III) általános képletű halogénvegyülettel. Mindkét eset-25 ben a reakciót előnyösen vízmentes szerves oldószerben, pl. benzolban, toluolban, éterben vagy hasonló anyagban hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületeket az alc csoportnak megfelelő alkoholát-iont tartalmazó 30 alkálifém-alkohoiátokkal reagáltatjuk. Ha alc helyén etil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, reagensként pl. nátriumetilátot használunk, míg ha a (IV) általános képletű kiindulási anyagok alc he-33 lyén metil-csoportot tartalmaznak, a vegyületeket nátrium-metiláttal reagáltatjuk. Az (V) általános képletű vegyületek elszappanosításit előnyösen 50 °C-nál alacsonyabb hő-40 mérsékleten végezzük. Lúgos reagensként alkálifémhidroxidokat, pl. nátriumhidroxidot, vagy vizes káliumhidroxid-oldatot használhatunk fel. A (VI) általános képletű vegyületek hőkez&-45 lését előnyösen úgy végezzük, hogy a vegyületeket vízmentes szerves oldószer jelenlétében 50—120 °C-on tartjuk. Szerves oldószerként előnyösen benzolt alkalmazunk. 50 A (VII) általános képletű prosztadiénsavak hidrolízisét szerves oldószerben, pl. etanolban végezzük. Savas reagensként előnyösen oxálsavat használunk fel. s5 Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (F) általános képletű prosztánsavakat a következőképpen alakíthatjuk a megfelelő észterekké: Az egyik eljárásváltozat szerint a megfelelő alkoholt a szabad savval reagáltatjuk. A reak-60 ciót sav, pl. kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. Észterképző szerként diazoalkán-vegyületeket is felhasználhatunk. A reakciót szerves oldószerben, pí. metilénkloridban, kloroformban 65 vagy diklóretánban hajtjuk végre. 2
