161944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztáno [16 alfa, 17 alfa-b] pirrolidin-származékok előállítására
5 161944 6 mutatja: op. 242 °C; M24D = -^&4,3° (metanol). 1 g 3/?-hidroxi-l'-<l/?(S)-metil-y-karboxi-propil]-4'(R)-metil-4'-hidroxi-5'-oxo-androszt-5-enófl6/J,17y3-b] pirrolidint feloldunk 50 ml abszolút tetrahidrofuránban és az oldathoz hozzáadunk 10 ml 70%-os benzolos nátriumdihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alanát-oldatot és az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A felesleges redukálószert ezt követően víz óvatos hozzáadása útján elbontjuk, az elegyhez magnéziumszulfátot adunk, szűrjük és a csapadékot tetrahidrof uránnal mossuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő lepárlása után 0,87 g 3ß-hidroxi-l'-[J ö(S)-metil-«-hidroxi-butil]-4'(R)-metil-4'-hidroxi-androszt-5-eno[16/?,17/?] pirrolidint kapunk színtelen, finomkristályos és vékonyrétegkromatográfia alapján majdnem egységes maradékként, amelyet etilacetátból kétszer átkristályosítunk. Kitermelés: 0,58 g, az elméleti hozam 62%-a. A színtelen kristályos termék 142—144 °C-on olvad. (Ü20 D = 39,2° (metanol). 2. példa: 3,2 1 metanol 180 ml 30%-os hidrogénperoxiddal és 180 ml 25t°/oros káliumhidroxiddal alkotott elegyébe keverés közben beviszünk 30 g 5«-szolanid-20(22)-en-3/?-ol-t. A reakcióban résztvevő anyagokat 25 órán keresztül reagáltatjuk és ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó oldatot 1 liter vízzel hígítjuk. Ä még meglevő bázisos vagy semleges részeket metilénkloriddal történő extrakció útján eltávolítjuk. A vizes fázisból a_ metilénklorid-maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és 50%-os kénsawal a 3^-hidroxi-l'H[/?(S)-metil-)>-karbpxi-propül-4'(R)-metil-4'-hidroxi-5'-oxo-5ajandrosztámio[li6y3,il7/S-'b] piirrolidinifcemiéket szemcsés csapadék alakjában kiválasztjuk. Ezt a csapadékot leszívatás után vízzel savmentesre mossuk és utána megszárítjuk. Kitermelés az elméleti hozam 85%-a. Metanolból való átkristályosítás után a sav a következő fizikai állandókat mutatja: op. 263 °C; [apó — -H23,Ö° (metanol). 4,0 g 3/3-hidroxi-l'-[/?(S)-metil-7-karboxi-propil]-4^R)-metil-4'4wdTC>xi-5'-oxo-5a^andrnsztánofl 6^, 17^-b] -pirrolidint feloldunk 160 ml abszolút tetrahidrofuránban és 240 ml abszolút benzolban, az oldatot azután lassan hozzácsepegtetjük 85 ml 70%ros benzolos nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alanát 200 ml abszolút benzollal készített oldatához. A reakcióelegyet még 1,5 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben, a felesleges mennyiségű redukálószert 30%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján elbontjuk, a szerves fázist leválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumkloriddal szárítjuk és végül az oldószert vákuumban ledesztlilláljuk. Ily módon SjftHhiiidroxiHl'-f^SJ^metil^-lh, idiroxi-'butiWXR)-imatil-4'HM'dTOxl^5a-taindrGS2táno{íiS/5!,il'7^]pirml!Íiáint kapunk színtelen finomikriistályois maiíadékként. Etilacetatból való 5 átkristályosítás után 3,2 g temmléket kapunk. Kitermelés az elméleti hozam 85%-a. A színtelen tűkristályok olvadáspontja 164— 167 °C; {ia]22 D = — 9,9° (metanol). 3. példa: 0,8 g az 1. példa szerint előállított 3j#-hid-15 roxi-l%yö{S)-;m©tiilr!yHkiar^ -4'-hidroxi-5 '-oxo-androszt-5-eno [16/7,17/?-b] pirroUdint feloldunk 36 ml abszolút teträbidrofurán és 24 ml abszolút benzol elegyében és a kapott oldatot keverés közben lassan hozzá-20 csepegtetjük 10 ml 70%-os benzolos nátriumdihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alanát 20 ml ab-' szolút benzollal készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a 2. példá-25 nál leírt módon feldolgozzuk, amikor 0,67 g nyersterméket kapunk. Ezt etilacetátból átkristályosítva 0,55 g 73%-os elméleti hozamnak megfelelő 3/?-hidroxi-l'- [^(S)-metil-s -hidroxi-(butil]-4'4(R)Hmetál-4'-hiiidroxáHandiroszt-5-eno 30 [16^17^]:pifnno]ádiint kapunk; <xp. 145—146 °C: [a]20 D = —40,0° (metanol). Szabadalmi igénypontok: 35 1. Eljárás az I általános képletű androsztáno [16/y7^b]pirrolidinHSzánmazékolk — e képlet ben • • I I 40 X—Y egy — C—CH2— vagy —C = CH— cso-H portot, H 45 !. / A pedig a C csoportot képviseli — l.\ • • • OH előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely &"> II általános képletű aminoszteroidot — ahol X—Y és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely vízzel vagy vizes-alkálikus oldatokkal elegyedő, a hidrogénperoxiddal szemben gyakorlatilag közöm-55 bös oldószerben, előnyösen rövidszénláncú alifás alkoholban, vizes alkália jelenlétében hidrogénperoxiddal oxidálunk, a reakcióelegyből a képződött III általános képletű 20-hidroxiszekoszolanidánsavat — ahol X—Y és A je^ 60 lentése a fentivel egyező — megsavanyítással kicsapjuk és az így kapott III általános képletű 20-hidroxi-szekoszolanidánsavat valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, valamely komplex alumíniümhidriddel redu-65 káljuk. (Elsőbbség: 1970. június 17.) 3
