161925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-hidroxi-alfa- (1-aminoetil)-benzilalkohol származékainak előállítására
161925 10 járásokat hajtjuk végre, azonban a megfelelően helyettesített aminoaikoholokból, így a benzol-gyűrűin rövidszénMiniQú alkil-hielyettesitot hordozó vegyületekből indulunk ki. E vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, 5 magban helyettesített propiofenon-származékokat nitrozáljok, majd a képződött MdroximinoketonokSat katalitikus redukcióval a megfelelő amimoalkojholokká- alakítjuk. A propiofenon-«zármazékok és a megfelelő, helyettesített ami- 10 naalkohol-vegyülietek előállítását a példákban, ismertetjük. Az eljárás részleteit a 636.58-6 sz. USA szabadalmi bejelentés ismerteti. A kívánt konfigurációjú *(I) általános kép- 15 létű észter-származékok előállítása érdekében előnyösen lényegében tiszta, racém vagy optikailag aktív eritro- vagy treo-konfigurációjú • kiindulási anyagokat használunk fel a reakcióban. A racém kiindulási anyagokat, a közr- 20 benső termékeket vagy a végtermékeket kívánt esetben rezolváljuk. Az optikai izomereket az aminők rezolválására alkalmas bármely eljárással elkülöníthetjük. Előnyösen járunk el úgy, hogy a vegyületekből optikailag aktív sa- 25 vakkal, pl. optikailag aktív borkősawal, dibenzoilborkősawal, kámforszulfonsawal vagy mandulasawal optikailag aktív sókat képezünk, a diasztereomer sópárt elválasztjuk, majd az optikailag aktív bázist felszabadítjuk. A re- 30 zorválást egyéb módszerekkel, pl. spontán vagy enzimes úton is végrehajthatjuk, és ugyanígy különíthetjük el az eritro- vagy treo-konfigurációjú vegyületeket a racém elegyekből. 35 Az (I) általános képletű vegyületeket származékaikká alakíthatjuk. Az aminvegyületek sóit, pl. mezilátjait, szulfátjait, hidrokloridjait, hidrogénmaleátjait, fumarátjait és hidrogéntartarát jailt mind gyógyászati célokra, mind a 40 vegyületek tisztítására (só formájában végzett átkristályosítás) felhasználhatjuk. Az aminsók előállítása során a szabad amint megfelelő oldószerben, pl. rövidszénláncú alkanolban reagáltatjuk a savval, majd a sót kicsapószerrel,•• pl. 45 etiíéterrel kicsapjuk. Kívánt esetben a sókból bázissal felszabadíthatjuk az aminvegyületet. 1. példa: (—)-Eritro-a-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzilacetát (1R,2S) előállítása a) lépés: (—)-Eritro-)cc-(l-acetamidoetil)-3-hidroxi-benzilalkohol (IR,2S) előállítása 75 g (0,237 mól) (—)-eritroHoE-(l-aminoetil-3--hidroxibenzilalkohol-(+)-hidrogéntartarát (metaraminol-bitartarát) 750 ml vízzel készített oldatához keverés közben 195 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az oldatot 5—10 °C-ra hűtjük, 30 perc alatt 120 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, és az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 15—20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a sav fölöslegét szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A nyers terméket 3x400 ml etilacetáttal kivonjuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és sziruppá betöményítjük. A kapott szirupot 200- ml 10i%-os nátriumhidroxid-oldathoz adjuk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, és az oldat pH-ját tömény sósavoldattal 1—2 értékre állítjuk. A kivált halványsárga szilárd terméket kiszűrjük és 65 °C-on szárítjuk. 49 g (—)-eritro^0E-(l-acetamidoetil(3-hidroxi-benzilalkohol (lR,2S)-hidrátot kapunk, o. p.: 95—102 °C, <ia)25D f=-: ->li8,i5 0 <cs=5, metanolban). A termék mintáját etilacetát-hexán elegyből háromszor átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, higroszkópos, 122,5—123,5 °C-on terméket kapunk. ^ Elemzés CnHi5 N0 3 képletre: Számított: 0=63,150/,» H = 7,23% Talált: C= 62,73% H = 7,26%: b) lépés (—)-Eritro-a-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzilacetát (1R.2S) előállítása Az (I) általános képletű vegyületek N-metilvagy N-etil-származékainak előállítása során a megfelelő, (XIÍÍ) általános képletű N-alkil-származékokbóí indulunk ki. A (XIII) általános képletű vegyületeket a (H) reakció egyenletben vázolt módon állathatjuk elő úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületeket oldószerben, pl. etiléterben vagy tetrahidrofuránban litiumalumíniumhidriddel redukáljuk. A redukciót szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót teljes átalakulásig végezzük. A képződött termékeket ismert módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 5,3 g (0,025 mól) (—)-eritro-.cc-(l-acetamido-50 etil)-3-hidroxi-benzilalkohol 3,8 ml tömény sósavoldattal és 150 ml etanollal készített oldatát 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és csontszénen 55 szűrjük. A terméket benzol-éter eleggyel kicsapjuk. 102 °C-on bomlás közben olvadó, 90 °C-on zsugorodó (—)-eritro-a-(l-aminoetil)-3-hidroxi-benzilacetát-hidrokloridot kapunk, (ct)25 D = —84,Sq (<c = l2, metanolban). 60 Elemzés CHHteClNCvl^CHsOH képletre: Számított: C = 52,77% H = 6,93»/o N = 5,35% Cl *= 13,55% Talált: C = 52,69% H = 6,98% N = 5,32% 65 Cl = 13,61% 5
