161919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9 alfa-fluor-16-metilén-prednizolon, illetve -prednizon és 21-észtereinek az előállítására
161919 9 submers (vízalatti) kultúrával. A tápoldat a következőket tartalmazza: 1,0 i% glukóz, .1,0 % imalátakivonat, 0,5 i% élesztőkivonat, 0^1 % NaN03l 0,1 J% i(NH4 )2HP0 4 , 0JZ % KH2 P0 4 , 0,05% MgS04 , teljesen sómentesített vízben. A gombakultúra 28 °C-on keverés és szellőztetés közben növekszik. 24 óra múlva hozzáadjuk .25 g 16^-metil-il8a) il7aHepoxi-progeszíteron 500 ml metanolos oldatát. A reakciót vékonyrétegkromatograifíkusan követjük. Az előbbi beadagolást követő 24 óra után már nem leheí kiindulási anyagot kimutatni, a kroimatogram csak lla4üdroxi-)16/?HmetilHl:6a47'a-epoxi-progeszteront jelez és emellett jelentéktelen nyomnyi melléldiermékeket. A gomfoamioéMumot lecentrifugáljuk és a tiszta oldatot nyolcszor á 25 1 dMónrietánmal kikeverjük. Az egyesített extraktuimokat 'bepárolguk, a maradékot petroléterrel kezeljük, a kapott nyers llonhidroxi-1 e^-BnetU-tlSaATa^poxii-pirogeszteront leszivatjuk, petroléterrel mossuk és éterrel jól felfőzzük. Op.: 208—209 °C. (Term.: 75%) b) Tozilezés 14 g lla-MdroxWi6^Hmetil-tli6ajl^a-epoxÍjprogeszteront 250 ml aibsz. piridinten oldunk. Az oldatihoz- hozzáadunk 25 g p-Jtoluolszulfonsavkloridot, az oldatot éjszakán át 50 °C-on állni hagyjuk, majd lab. 3 1 vízbe keverjük, a kikristályosodó terméket leszívatjuk és szárítjuk. (Term.: 1QQ%.) c) 9>(ll)-kettőskötés képzése 12,4 g nyers lila-p-tozUoxiHli6^-(metil-il6aA7a-epoxa-progeszteront 500 ml absz. etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 37,5 g' káliumacetátot, a keveréket 22 órát forraljuk, térfogatának felére ;bepároljuk és kb. 3 liter vízibe keverjük. A kikristályosodó ©(illJndehidro-ilS/?-mietü-16a4'7a^poxi-(progeszteront leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítgiuk és éterből átkristályosítjuk. Op.: 1©2—,164 °C. (Term.: 88,3%.) d) Hipoibrómos-sav addídója .2,7 g ö(lil)Hdehiidro-li6/?-metil-il6a47a-«poxi-progeszteront 8,1 ml aceton és 28 ml víz keverékében szuszpendáljiuk. A szuszpenzióihoz 1,1 ml 70%-os perklórsarviat adunk, majd részletekiben 2,16 g N-torómszukcimimidet, miközben a hőmérsékletet -filO °C-on tartjuk. Másfél óra múl-10 va az oldatot 1 liter vízbe keverjük, a kicsapódó Sa-ibrom-ililjO-ihidroxi-ilßjiJ-imetilHlißa^l'Ta^epoxsi-progeszteront leszívatjuk és szárítjuk. (Term.: 90,4%.) e) Dehidrolbrómozás 3,5 g 9a^brómHll^nhiidroxÍHli8/J-mietil-16a,17«-10 -epoxi-progeszteront 140 ml absz. etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 10,5 g vízmentes káliumacetátot és 2 órát forraljuk, majd lehűtjük és 600 ml vízbe keverjük. A kikristályosodó 9/í,ll/í-epoxi-il6/SI-metil-ili6a,17ia-eipoxi-iprogeszte- \ 15 ront leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és éteriből átkristályosítjiuk. Op. 1153—156 °C. (Term.: 66,5%.) 20 2. példa: a) Mikrobiológiai l<2)-dehidrogénezés 25 30 36 40 Az l.b) példával analóg módon a 9ß, 11/?; 16«,-17a-diepoxW6i^-Jmetil-fpro.geszteronlból megkapjuk a 9/?,lil/?;il6a,il7ö-diepoxiHliQ^-metilHl,4-pr.egnadién-(3,20Hdiont. Op.: 205—1206 °C. {Term.: 70%.) b) Epoxid hasítása HF-el Az l.a) példával analóg módon, de 0 °C-on (25 perces reakció-idővel) a 9yő,llyS;16a,il7a-'diepoxlHl6/J-jnetil-iI,4-pr©gniadién-i3,i20-dionból kapjuk a 9a-tfIuor-,lili^,il7aj dihidroxi-ili6-metilén^l ,4-pregnadién-^O-diont. Op.: 295—296 °C. (Term.: 95%-) Szabadalmi igénypont: Eljárás a IV általános képletű 9ot-fluor-16-imetil'énHprednizolon, illetve -prednizon és e vegyü-45 letek 21-<helyzetű észtereinek az előállítására — ahol a képletben 50 55 60 65 R1 jelentése a-hidrogénatom és yS'-hidroxil-csoport vagy oxoncsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely egyenes- vagy elágazott láncú, kdivánt esetben dietilamino-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1—7 szénatoimos aioil-csoport — azzal jellemezve, hogy a 9/?,illí/?;il6aA7a-diepoxi-16|?-imetil-progeszteront — tetszésszerinti sorrendiben — reagáltatjuk IQP/o-os vizes fluorhidrogénnel és valamely mikrobiológiai l-(2)-dehidrogénező-iszerrel, a kapott 9a-fluor-il6-metilén-l^pregűmdién-ílliiSíl^a-dikil-jS^O-diont jóddal alkalikus oldatban, majd utána alkálifémacetáttal kezeljük, magd kívánt esetben a kapott 9a-fluor-16-me1o]énHprednizolon<H21-acetá-tiban átalakítjuk a 11-hidroxil-ffisoportot oxidáloszeres kezeléssel S
