161895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-diacil-amino-penicillánsav származékok (izoxazolil-penicillin) előállítására
161895 8 záadunk 32,4 ml (0,4 mól) száraz piridint. Ezután cseppenként hozzáadjuk 45 percen belül (O^lOö mól) 21,8 g fosrforpentaklorid 350 ml száraz benzolban készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül (—5)—(—7) °C között tartjuk. 5 A keletkezett piridin Mdroklotádot kiszűrjük és a reakcióelegyet négyszer gondosan mossuk nátóumihidrogénkairibonát n vizes oldatával, imajd kétszer vízzel, amilyen gyorsan csak lehet, hogy 10 ily módon eltávolítsuk a nem reagált luBZiorpentoxidot és a keletkezett foszforoxdlkloridot. A benzoics fázist jéghűtés mellett izzított nátriuimszultfát fölött megszárítjuk, majd hozzá- 15 adunk 41,4 g (0,ilß mól) 3^(2Mklórfenil)-,5-metil-izoxazol-4-lkarbonsav-káiiiumsót. A reakcióelegyet lassú és fokozatos felfűtés után 1 órán át melegítjük .30—35 °Con majd 2,5 órán át 40 °C-on. 20 A- reakcióelegyet ezután többször gondosan mossuk, 0,6 n vizes sósav-oldattal, majd n vizes nátriumhio^génkarbonát-oldattal, telített nátriumklorid-oldattal és vízzel, hogy eltávolítsuk a 25 4. példa nem reagált karbonsavat. Az anyalúgot izzított nátriuimszuMát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. termelés 74,5% benzilipeniicillm-ikáJiumsóra számítva. Az la) alatti vékonyréteg kromatográfiával vizsgálva a termék egy foltot ad. Analízis: C% = 5I8,I70, H% = 4,96, N% = 8,88; Számított: C% == 58,i85, H%. = 4,94, N% = 8,95. b) Az 1. példa muJazerét alkalmazva, de kiindulása anyagként benzil-ipenicillin-p^nitro-benzilésztert használva 62,0% kitermeléssel állítunk elő N-l(8-feaiü-'5Hmetil-izoxazol-4^14oaribonil)-1 benzil-ipeniicillin-p-nitrobenzilésztert. Analízis: CP/„ = 62,45, H%, = 4,i58, N% = 8,67; Számított: C% = 62,38, H% = 4,62, N% == 8^6. összegképlet: C34H30O8N4S. A maradékot ibenzollal 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopon adszoribeáltaítjuk, és vízmentes benzol és etilaicetát 10 :ll arányú 'keverékével eluáljuk. A kívánt végtermék az első eluáoiós zónában van, az eluátumot ebből elválasztjuk és liofilizáljuk. A termék 56,0 g Nn[8-i(2'4clórfenil)-5-rnetól-izoxazol-i441-kiarbonü]-)benziil-penicillin-p-bróm-fenacilésztert. Kitermelés 74,5%. Analízis: C% = 55j59, H% = 3,78, N% = 5,7,1; Számított: C% = 55#7, H% = 3,89, N% — 5,59. összegképlet: CsgH^OvNsSClBr. 3. példa: a) 375 g (1 mól) benzilnpenicillin-káliumsót és 185 g (0,9 mól) p^nitro-benzálJbrornidot -400 ml dimetilformamidban 40 °C-on keverünik. A reakció előrehaladását vékonyréteg kramatográfiával szilikagélen követjük jód-teszt segítségével. A reakció befejezését a p-nitro-(benzil-bromid eltűnése jelzi. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 1,2 liter benzolt adunk hozzá és többször mossuk vízzel, W/o-os vizes nátiiumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel, hogy az oldószert és a nem reagált benzil-pemioillint eltávolítsuk. A benzolos fázist izzított nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és liofilizáljuJk. 340 g liofilizáirt íbenzUnpenMlMn-p-niitrobenziléBzteirt kapunk. A ki-A 2. példáiban megadott módon, de kiindulási anyagként ibenzü'^periiicüMn-p-niteobenzilésztert alkalmazva 60,4%-os kitermeléssel állítunk elő N-[3-(2'-klóríEenil)^5-(metil4zoxazol-j4-il-(kaiiibonil]-benzil-penicilMn-ipnnitrolbenzilésztert. összegképlet: C34H29O8N4SCI. Analízis: C% = 58,98, H% = 4,30, N% = 8,00; Számított: C% = 59,26, H% = 4,24, N% = 8,13. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új ö^diacil-amino-penicillánsaivészterek előállítására azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű benzil-penioillikHésztert tercier szerves bázis jelenlétében valamely klórozőszerrel reagáltatunk, majd az ily módon keletkezett '(III) általános képletű, imid-klorid-csoportat tartalmazó peni-C'illánsav-iszármazékot i(IV) általános képletű izoxazol-kaXibonsaiv-sóval reagáltatjuk, — mely képletekben 55 R jelentése a kajrboxil-csoportot védő, adott esetben halogénatommal, illetve nitrocsoporttal helyettesített aril-kar'borálM(rövidszénláncú)-ialkil-, illetve iaril-<iröividszénlánoú)-4alk.ilHOSDport, 60 R1 és R 2 jelenítése hidrogén- vagy hialogéTiaitom; M jelentése egyivegyértékű fém-ísation. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítása módja azzal jellemezve, hogy a karboxil-65 csoportot védő csoportként p-forómíenacil-cso-30 35 40 45 50 4
