161893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakodinamikailag aktív savamidok előállítására
161893 A barbituráttal kiváltott alvás idejének megnyújtását 10—10 állatot tartalmazó csoportokkal vizsgáltuk. A pusztán barbituráttal kiváltott alvás átlagos ideje 1248 másodperc volt. 400 mg/kg p. o. Thalidomide beadása után az 5 alvásidő 2207 másodperc volt. 400 mg/kg p. o. er-fenil-l-oxo-2-izoindolin-acetamid hatására az alvásidő 2521 másodpercre nőtt; hasonló adag ia-©til-(l,2-benzizotiazolin-3-on-l,l-dioxid)-2-ace1>amid beadása után az alvásidő 46 850 másod- 1° perc volt. A találmány hatását olyan körülmények között vizsgáltuk, amelyben a Thalidomide kb. 8% torzszülést okozott, és megállapítottuk, hogy a torzszülés spontán gyakorisága a vegyület folyamatos adagolása hatására nem 15 változik. A szóbanforgó új vegyületeket a találmány szerinti eljárással különböző reakcióutakon állíthatjuk elő. Egy-egy- reakcióút több reakció- 20 lépést foglal magában. így például, ha az (I) általános képletben R5 kétvegyértékű metiléncsoport (—CH2—), akkor a találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint először egy (II) általános képletű reakció- 25 képes karbonsav-származékot állítunk elő. A képletben R1 és R 2 jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, X pedig olyan csoportot jelent, amely ammóniával, primer- vagy szekunder aminnal történő reak- 30 ció során lehasad, és így a reakcióban amidkötés képződik. A (II) általános képletű vegyületet a továbbiakban ammóniával, valamely primer aminnal, így monoalkilaminnal, például valamely legfeljebb 7 szénatomos alkilaminnal, 35 így etilaminnal vagy izopropilaminnal reagáltatjuk, vagy valamely szekunder aminnal így dialkilaminnal, mint például di-(rövidszénláncú)-alkilaminnal, így dietilaminnal vagy diizopropilaminnal hozzuk reakcióba, vagy valamely 40 gyűrűs polimetilénaminnal, így piperidinnel reagáltatjuk, s így a kívánt végterméket állítjuk elő. Az X csoportra példaként az alábbi csoportokat említhetjük meg: 45 hidroxilcsoport, a már korábban felsorolt rövid szénláncú alkoxi-csoportok és rövid szénláncú aciloxi-csoportok, rövid szénláncú-karboniloxi-csoport, (például etoxi-karboniloxi-cso- 60 port), alkilszulfoniloxi-csoport, (például etoxi-szulf oniloxi-csoport), arilszulf oniloxi-csoport, (például fenil-szulfoniloxi-csoport), vagy a korábban ismertetett halogénatomok. A (II) általános képletű reakcióképes származékot külön 55 lépésben vagy közvetlenül a reakcióelegyben állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű gyűrűs amidot — amely képletében R1 60 jelentése egyezik a fent megadottal — bázikus kondenzálószer jelenlétében, alkalmas oldószerben valamely (IV) általános képletű reakcióképes a-szubsztituált acetamid-származékkal hozzuk reakcióba. Ez utóbbi- képletben R2, R 3 65 és R4 jelentése egyezik a fent megadottal, A pedig valamely reakcióképes csoportot jelent. Ilyen reakcióképes csoportokra az alábbi példákat említhetjük meg: halogénatomot (így klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot), valamely szulfonsavészter-csoportot, így szulfonsav-(rövidszénláncú)-alkilészter-csoportot, például valamely legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoportot, így etil- vagy izopropil-csoportot tartalmazó szulfonsav-észter-csoportot vagy aromás-szulfoniloxi-csoportot, így benzol-szulfoniloxi-csoportot. A fenti reakcióban végtermékként a kívánt (I) képletű terméket kapjuk. Alkalmas kondenzálószerekre példaként a nátriumamidot, nátriumhidroxidot és butillitiumot említhetjük meg. Az oldószer megválasztása az alkalmazott kondenzálószertől függ, alkalmas oldószerre példaként a folyékony ammóniát, étert, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt, dimetilformamidot és dimetilszulfoxidot említhetjük meg. A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja szerint valamely (V) általános képletű vegyületet előnyösen kondenzáló* szer jelenlétében önkondenzációs reakcióba viszünk, s így a benzamid-csoport nitrogénatomja a metiléncsoporthoz kapcsolódik és azzal együtt heterociklusos gyűrűt képez. A képletben R1, R2 , R 3 és R 4 jelentése egyezik a fent megadottal, Y pedig olyan csoportot jelent, amely a benzamid-csoport nitrogénatomjához kapcsolódó hidrogénatommal együtt képes lehasadni. Y előnyösen hidroxil-csoport vagy halogénatom helyett áll. (A halogénatomokat az előbbiekben felsoroltuk.) Ha Y jelentése halogénatom, akkor bázikus kondenzálószereket alkalmazhatunk. A fenti módszer egy speciális változataként valamely (VI) általános képletű vegyületet — amely képletében R1 jelentése egyezik a fenit megadottal — valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely képletében R2, R3 és R 4 jelentése egyezik a fent megadottal, s így olyan (V) általános képlet szerinti közbenső terméket állítunk elő, amelyben Y jelentése hidroxil-csoport. Ezt a közbenső terméket elkülönítés nélkül, magában a reakcióelegyben átalakíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű termékké. A találmány egy további foganatosítási módja szerint először egy (VIII) általános képletű vegyületet készítünk el. A képletben R1, R 2 , R3 és R 4 jelentése egyezik a fent megadottal, D olyan csoportot jelent, amelyet oxidálva karboxil-csoporttá alakíthatunk át. Erre a csoportra példaként a hidroximetil- vagy az aldehid-csoportot említhetjük meg. A (VIII) általános képletű vegyületben a D csoportot karboxil-csoporttá oxidáljuk, majd a karboxil-csopor hidroxilcsoport ját halogénatomra cseréljük ki. A halogénatom az iminocsoport hidrogénatomjával együtt lehasad, amidkötés jön létre, s kialakul a heterociklusos gyűrű. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R 4 jelentése hidrogénatom, 3
